Tirzepatida: reversión de la lipotoxicidad y la disfunción del tejido adiposo en humanos con sobrepeso/obesidad
21 de junio de 2023 actualizado por: Tracey McLaughlin, Stanford University
La obesidad, que afecta al 40 % de los adultos estadounidenses y cuesta 173b al año, representa una carga importante para la atención de la salud (1).
Se asocia con un mayor riesgo de múltiples enfermedades crónicas, como hipertensión, diabetes tipo 2 (T2D), enfermedades cardiovasculares y NAFLD, así como cáncer, osteoartritis y apnea obstructiva del sueño.
Planeamos probar la hipótesis de que la tirzepatida, un agonista dual de GLP/GIP, mejora la salud metabólica (resistencia a la insulina y distribución regional de grasa y perfil de riesgo cardiovascular) no solo al inducir la pérdida de peso a través del agonismo de GLP1, sino también a través de cambios celulares y moleculares beneficiosos. en el tejido adiposo, dado que el GIP se une a los receptores de las células grasas humanas.
Según estudios en ratones que muestran que el tratamiento con GIP solo o con tirzepitida reduce la inflamación, aumenta la amortiguación de lípidos (almacenamiento de grasa en las células grasas en lugar de liberarla en el torrente sanguíneo) y mejora la homeostasis de la glucosa, creemos que el componente GIP de la tirzepatida producirá grasa células más sanas y lipotoxicidad inversa, que es uno de los mecanismos por los que la obesidad conduce a la resistencia a la insulina, a la distribución regional desordenada de la grasa y a la diabetes tipo 2.
Hasta la fecha, el efecto del tratamiento dual con agonistas de GLP1 y GIP sobre el tejido adiposo no se ha evaluado en humanos.
Dados los datos existentes pero limitados, el tratamiento dual con agonistas de GIP/GLP-1 en humanos obesos con factores de riesgo metabólicos es un candidato farmacológico atractivo que conduciría tanto a la pérdida de peso como a una grasa más saludable, lo que podría ofrecer beneficios clínicos sinérgicos excepcionalmente poderosos.
Por lo tanto, es de gran importancia definir los efectos biológicos del tratamiento con agonistas duales en la estructura y función del tejido adiposo humano, así como las mejoras relacionadas en la distribución regional de la grasa y la sensibilidad sistémica a la insulina adiposa y muscular.
En este estudio, asignaremos aleatoriamente a personas con sobrepeso (con factores de riesgo) u obesas no diabéticas a una dieta hipocalórica o tirzepatida durante 22 semanas con una pérdida de peso equivalente durante las primeras 6 semanas.
Cuantificaremos la resistencia a la insulina, la masa grasa y magra, incluida la distribución regional de la grasa y los cambios en el tejido adiposo (biopsia con aguja del tejido adiposo abdominal) para ver si los efectos de la tirzepatida difieren de la pérdida de peso con la dieta.
Descripción general del estudio
Estado
Aún no reclutando
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Todos los participantes vendrán al campus de la Universidad de Stanford para sus pruebas de referencia, semana 6 y semana 22 (final del estudio).
Antes de comenzar la intervención asignada, todos los participantes se someterán a una semana supervisada (por el dietista del estudio) de mantenimiento del peso, seguida de pruebas de referencia que incluyen la prueba de resistencia a la insulina (SSPG), la prueba estandarizada de tolerancia a las comidas (para perfiles de hormonas y metabolitos), tolerancia oral a la glucosa (OGTT), DXA y resonancia magnética (para cuantificar la grasa total, regional e intrahepática), y una biopsia con aguja de tejido adiposo periumbilical subcutáneo.
Después de las pruebas de referencia, los participantes comienzan con tirzepatida versus dieta.
la pérdida de peso será agresiva durante las primeras seis semanas con una dieta que coincida con la pérdida de peso esperada con tirzepatida.
Después de la semana 6, la pérdida de peso se producirá de forma natural en ambos sin igualar.
Los pacientes verán al dietista y al coordinador cada dos semanas para revisar la dieta y la actividad física, evaluar la tolerabilidad/los efectos secundarios y obtener el peso matutino en Stanford.
Las pruebas metabólicas, las exploraciones de grasa regionales y la biopsia se repetirán en la semana 6 y la semana 22.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Estimado)
66
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Estudio Contacto
- Nombre: Nicole Turk, BS
- Número de teléfono: 6508880144
- Correo electrónico: nturk@stanford.edu
Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Sí
Descripción
Criterios de inclusión:
- no diabético según lo definido por glucosa plasmática en ayunas < 126 mg/dL sin tomar todos los medicamentos para bajar la glucosa
- IMC 27-39.9 kg/m2. Individuos con obesidad (IMC 30-39.9 kg/m2) no están obligados a tener un factor de riesgo adicional pero los que tienen sobrepeso (27-29,9 kg/m2) debe tener al menos un factor relacionado con el peso de la siguiente manera: hipertensión definida como diagnosticada por un médico y tomando medicamentos antihipertensivos o PAS > 130 o PAD > 80 mm Hg; dislipidemia definida como diagnosticada por un médico y tomando medicación o LDL > 160 mg/dL, TG > 150 mg/dL, HDL < 50 o < 40 mg/dL para mujeres y hombres, respectivamente; prediabetes definida como glucosa en ayunas de 100-125 mg/dL sin todos los medicamentos antidiabéticos o diabetogénicos, apnea obstructiva del sueño diagnosticada por un médico, enfermedad del hígado graso no alcohólico, antecedentes de cálculos biliares y osteoartritis.
- Edad 18-70
- Las mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas serán elegibles y se recopilarán los detalles del último período menstrual y/o el reemplazo hormonal para el ajuste estadístico y las pruebas formales para la modificación del efecto.
Criterio de exclusión:
- cirugía bariátrica previa o liposucción
- peso corporal inestable definido como cambio de peso autoinformado >2 kg en las últimas 6 semanas
- hipertensión inestable (definida como PA >160/100 mm Hg)
- enfermedad de órganos principales
- condiciones inflamatorias crónicas
- embarazo/lactancia
- malignidad activa en tratamiento
- uso (actual o en los últimos tres meses) de medicamentos para la pérdida de peso o diabetogénicos, incluidos los análogos de GLP1
- alimentación activa o trastorno psiquiátrico
- Se excluirá el consumo excesivo de alcohol (> 2 tragos/día para mujeres y > 3 tragos/día para hombres)
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: 2,5 mg (hasta 15 mg) de tirzepatida
Los pacientes asignados a tirzepatida se someterán a una titulación de la dosis comenzando con 2,5 mg por día con un aumento cada cuatro semanas si las náuseas lo toleran.
Durante las primeras 6 semanas, la pérdida de peso debe coincidir con el brazo de pérdida de peso dietético de 0,6 kg/semana.
Los participantes serán vistos cada dos semanas para revisar la dieta y la actividad física, evaluar la tolerabilidad/los efectos secundarios y obtener el peso matutino.
Si la pérdida de peso es superior a 0,6 kg/semana, se harán recomendaciones para aumentar la ingesta calórica durante las visitas de la semana 6 que repiten las pruebas de referencia (biopsia, pruebas metabólicas y gammagrafías regionales de grasa).
Después de la sexta semana, la pérdida de peso puede ocurrir naturalmente sin ninguna restricción (no se requiere una mayor coincidencia con el grupo de pérdida de peso dietético).
A partir de la semana 8 se reducen las visitas a cada 4 semanas.
Las biopsias, las pruebas metabólicas y las exploraciones de grasa regionales se completan al inicio, en la semana 6 y al final del estudio (semana 22).
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La dosis de tirzepatida se aumenta en 2,5 mg cada cuatro semanas como se indica a continuación, comenzando con 2,5 mg semanales y alcanzando un máximo de 15 mg.
Otros nombres:
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Sin intervención: Controlado por dieta
El grupo asignado a la pérdida de peso dietética se someterá a un asesoramiento dietético intensivo con una evaluación inicial del diario de alimentos de 3 días seguida de recomendaciones dietéticas específicas que incluyen una dieta equilibrada en macronutrientes, saludable y restringida en calorías, visitas semanales al dietista, alternando entre video y en persona, uso de un aplicación móvil para el registro de alimentos, pesos semanales en casa y pesos quincenales, y revisión de estos datos por parte del dietista del estudio que dará retroalimentación individualizada en las visitas semanales para lograr una pérdida de peso objetivo de 0,6 kg por semana.
El objetivo es igualar la pérdida de peso en los grupos de tirzepatida y dieta durante las primeras seis semanas.
Cualquier diferencia residual en la pérdida de peso a las 6 semanas se ajustará estadísticamente.
A las seis semanas, se repetirán todas las pruebas de referencia (biopsia, pruebas metabólicas y gammagrafías regionales), después de lo cual no se realizarán más intentos de emparejamiento para la pérdida de peso.
Al final del estudio (semana 22), se volverán a realizar todas las pruebas de referencia.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en el tamaño de los adipocitos
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 22
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Usando un multimedidor, identificaremos los cambios de tamaño y distribución de las células grasas desde el inicio hasta el final del período de pérdida de peso para comparar entre la administración de tirzepatida y el grupo de restricción dietética.
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Línea de base y semana 22
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Cambio en la capacidad de almacenamiento de grasa de los adipocitos
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 22
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Usando Oil Red O y rtPCR, identificaremos la capacidad de almacenamiento de grasa de las células grasas desde el inicio hasta el final del período de pérdida de peso para comparar entre la administración de tirzepatida y el grupo de restricción dietética.
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Línea de base y semana 22
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Evaluar los cambios en la grasa regional
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 6 y semana 22
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Usando una exploración DXA, mediremos los porcentajes de grasa total, superior, inferior, troncal, periférica y subcutánea y los compararemos al inicio, a las 6 semanas y a las 22 semanas para cada participante
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Línea de base, semana 6 y semana 22
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Cambio desde el valor inicial en la prueba de glucosa plasmática en estado estacionario de 2 etapas
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 6 y semana 22
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Compare la medición directa de la sensibilidad a la insulina después del inicio, la semana 6 y la semana 22
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Línea de base, semana 6 y semana 22
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Tracey McLaughlin, MD, Stanford School of Medicine
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
1 de junio de 2023
Finalización primaria (Estimado)
1 de junio de 2028
Finalización del estudio (Estimado)
1 de diciembre de 2029
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
12 de junio de 2023
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
12 de junio de 2023
Publicado por primera vez (Actual)
22 de junio de 2023
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
23 de junio de 2023
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
21 de junio de 2023
Última verificación
1 de junio de 2023
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 70131
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Sí
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
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