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Tirzepatide: inversione della lipotossicità e della disfunzione del tessuto adiposo negli esseri umani con sovrappeso/obesità

2 dicembre 2024 aggiornato da: Tracey McLaughlin, Stanford University
L'obesità, che colpisce il 40% degli adulti statunitensi e costa 173 miliardi all'anno, rappresenta un onere sanitario significativo (1). È associato ad un aumentato rischio di malattie croniche multiple tra cui ipertensione, diabete di tipo 2 (T2D), malattie cardiovascolari e NAFLD, nonché cancro, artrosi e apnea ostruttiva del sonno. Intendiamo testare l'ipotesi che la tirzepatide, un doppio agonista GLP/GIP, migliori la salute metabolica (insulino-resistenza e distribuzione regionale del grasso e profilo di rischio cardiovascolare) non solo inducendo la perdita di peso attraverso l'agonismo del GLP1, ma anche attraverso benefici cambiamenti cellulari e molecolari nel tessuto adiposo, dato che il GIP lega i recettori nelle cellule adipose umane. Sulla base di studi sui topi che dimostrano che il GIP da solo o il trattamento con tirzepitide riducono l'infiammazione, aumentano il buffering lipidico (accumulo di grasso nelle cellule adipose invece di rilasciarlo nel flusso sanguigno) e migliorano l'omeostasi del glucosio, riteniamo che il componente GIP di tirzepatide produrrà grasso cellule più sane e invertire la lipotossicità, che è uno dei meccanismi attraverso i quali l'obesità porta all'insulino-resistenza, alla distribuzione disordinata del grasso regionale e al diabete di tipo 2. Ad oggi, l'effetto del doppio trattamento con GLP1 e GIP agonista sul tessuto adiposo non è stato valutato nell'uomo. Dati i dati esistenti ma limitati, il trattamento con doppio agonista GIP/GLP-1 negli esseri umani obesi con fattori di rischio metabolici è un candidato farmacologico attraente che porterebbe sia alla perdita di peso che a un grasso più sano, offrendo potenzialmente benefici clinici sinergici unici e potenti. È quindi di enorme importanza definire gli effetti biologici del trattamento dual-agonista sulla struttura e sulla funzione del tessuto adiposo umano, nonché i relativi miglioramenti nella distribuzione regionale del grasso e nella sensibilità all'insulina muscolare e adiposa sistemica. In questo studio randomizzeremo individui in sovrappeso (con fattori di rischio) o obesi non diabetici a dieta ipocalorica o tirzepatide per 22 settimane con perdita di peso abbinata per le prime 6 settimane. Quantificheremo la resistenza all'insulina, la massa grassa e magra, inclusa la distribuzione regionale del grasso e i cambiamenti nel tessuto adiposo (agobiopsia dal tessuto adiposo addominale) per vedere se gli effetti della tirzepatide differiscono dalla perdita di peso alimentare.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Tutti i partecipanti verranno al campus della Stanford University per i test di riferimento, settimana 6 e settimana 22 (fine dello studio). Prima di iniziare l'intervento assegnato, tutti i partecipanti saranno sottoposti a una settimana supervisionata (dal dietista dello studio) di mantenimento del peso, seguita da test di base tra cui test di resistenza all'insulina (SSPG), test di tolleranza al pasto standardizzato (per i profili ormonali e metabolici), tolleranza al glucosio orale test (OGTT), DXA e risonanza magnetica (per quantificare il grasso totale, regionale e intraepatico) e una biopsia con ago del tessuto adiposo periombelicale sottocutaneo. Dopo i test di base, i partecipanti iniziano tirzepatide rispetto alla dieta. la perdita di peso sarà aggressiva per le prime sei settimane con una dieta che corrisponda alla perdita di peso prevista con tirzepatide. Dopo la settimana 6 la perdita di peso avverrà naturalmente su entrambi senza corrispondenza. I pazienti vedranno il dietista e il coordinatore ogni due settimane per rivedere la dieta e l'attività fisica, valutare la tollerabilità/effetti collaterali e ottenere il peso mattutino a Stanford. I test metabolici, le scansioni del grasso regionale e la biopsia verranno ripetuti alla settimana 6 e alla settimana 22.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

66

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • California
      • Palo Alto, California, Stati Uniti, 94305
        • Reclutamento
        • Clinical and Translational Research Unit
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Tracey McLaughlin, MD

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Adulto
  • Adulto più anziano

Accetta volontari sani

Sì

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • non diabetico come definito dalla glicemia plasmatica a digiuno < 126 mg/dL in assenza di tutti i farmaci ipoglicemizzanti
  • IMC 27-39,9 kg/m2. Individui con obesità (BMI 30-39,9 kg/m2) non devono avere un fattore di rischio aggiuntivo ma coloro che sono in sovrappeso (27-29,9 kg/m2) deve avere almeno un fattore correlato al peso come segue: ipertensione definita come diagnosticata dal medico e assunzione di farmaci antipertensivi o PAS > 130 o PAD > 80 mm Hg; dislipidemia definita come diagnosi medica e assunzione di farmaci o LDL > 160 mg/dL, TG > 150 mg/dL, HDL < 50 o < 40 mg/dL rispettivamente per donne e uomini; prediabete definito come glicemia a digiuno 100-125 mg/dL senza tutti i farmaci antidiabetici o diabetogeni, apnea notturna ostruttiva diagnosticata dal medico, steatosi epatica non alcolica, anamnesi di calcoli biliari e osteoartrite.
  • Età 18-70
  • Le donne in pre e postmenopausa saranno idonee e i dettagli dell'ultimo periodo mestruale e/o della sostituzione ormonale raccolti per l'adeguamento statistico e il test formale per la modifica dell'effetto.

Criteri di esclusione:

  • precedente chirurgia bariatrica o liposuzione
  • peso corporeo instabile definito come variazione di peso auto-riportata >2 kg nelle ultime 6 settimane
  • ipertensione instabile (definita come PA >160/100 mm Hg)
  • malattia d'organo principale
  • condizioni infiammatorie croniche
  • gravidanza/allattamento
  • tumore maligno attivo sottoposto a trattamento
  • uso (attuale o negli ultimi tre mesi) di farmaci diabetogeni o per la perdita di peso, inclusi gli analoghi del GLP1
  • alimentazione attiva o disturbi psichiatrici
  • sarà escluso il consumo eccessivo di alcol (>2 bicchieri/giorno per le donne e > 3 bicchieri/giorno per gli uomini).

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Tirzepatide 2,5 mg (fino a 15 mg).
I pazienti assegnati a tirzepatide saranno sottoposti a titolazione della dose a partire da 2,5 mg al giorno con un aumento ogni quattro settimane se tollerati dalla nausea. Durante le prime 6 settimane, la perdita di peso deve essere abbinata al braccio dietetico per la perdita di peso di 0,6 kg/settimana. I partecipanti saranno visti ogni due settimane per rivedere la dieta e l'attività fisica, valutare la tollerabilità/effetti collaterali e ottenere il peso mattutino. Se la perdita di peso è superiore a 0,6 kg/settimana, verranno fornite raccomandazioni per aumentare l'apporto calorico durante le visite della settimana 6 che ripetono i test di base (biopsia, test metabolici e scansioni del grasso regionale). Dopo la sesta settimana, la perdita di peso può avvenire naturalmente senza alcuna restrizione (non è richiesta alcuna ulteriore corrispondenza con il gruppo dietetico dimagrante). A partire dalla settimana 8 le visite vengono ridotte a ogni 4 settimane. Le biopsie, i test metabolici e le scansioni del grasso regionale vengono completate al basale, alla settimana 6 e alla fine dello studio (settimana 22).
Droga: Tirzepatide
La dose di tirzepatide viene titolata di 2,5 mg ogni quattro settimane come di seguito, iniziando con 2,5 mg settimanali e raggiungendo un massimo di 15 mg.
Altri nomi:
  • Mounjaro
Nessun intervento: Controllato dalla dieta
Il gruppo assegnato alla perdita di peso dietetico sarà sottoposto a consulenza dietetica intensiva con valutazione iniziale del diario alimentare di 3 giorni seguita da specifiche raccomandazioni dietetiche che includono una dieta bilanciata di macronutrienti, salutare e ipocalorica, visite settimanali di dietista, alternanza tra video e di persona, uso di un app mobile per la registrazione degli alimenti, pesi settimanali a casa e pesi bisettimanali e revisione di questi dati da parte del dietista dello studio che fornirà un feedback personalizzato alle visite settimanali al fine di raggiungere una perdita di peso mirata di 0,6 kg a settimana. L'obiettivo è abbinare la perdita di peso nei gruppi tirzepatide e dieta per le prime sei settimane. Eventuali differenze residue nella perdita di peso a 6 settimane saranno aggiustate statisticamente. A sei settimane verranno ripetuti tutti i test di base (biopsia, test metabolici e scansioni del grasso regionale), dopodiché non si verificheranno ulteriori tentativi di corrispondenza per la perdita di peso. Alla fine dello studio (settimana 22), tutti i test di base verranno ripetuti.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Cambiamento nella dimensione degli adipociti
Lasso di tempo: Basale e settimana 22
Utilizzando un multisizer, identificheremo i cambiamenti di dimensioni e distribuzione delle cellule adipose dal basale alla fine del periodo di perdita di peso per confrontare tra la somministrazione di tirzepatide e il gruppo di restrizione dietetica
Basale e settimana 22
Cambiamento nella capacità di immagazzinamento del grasso degli adipociti
Lasso di tempo: Basale e settimana 22
Utilizzando un Oil Red O e rtPCR, identificheremo la capacità di immagazzinamento del grasso delle cellule adipose dal basale alla fine del periodo di perdita di peso per confrontare tra la somministrazione di tirzepatide e il gruppo di restrizione dietetica
Basale e settimana 22
Valutare i cambiamenti nel grasso regionale
Lasso di tempo: Basale, settimana 6 e settimana 22
Utilizzando una scansione DXA, misureremo le percentuali di grasso totale, superiore, inferiore, del tronco, periferico e sottocutaneo e le confronteremo al basale, a 6 settimane e a 22 settimane per ciascun partecipante
Basale, settimana 6 e settimana 22
Variazione rispetto al basale nel test del glucosio plasmatico allo stato stazionario in 2 stadi
Lasso di tempo: Basale, settimana 6 e settimana 22
Confronta la misurazione diretta della sensibilità all'insulina dopo il basale, la settimana 6 e la settimana 22
Basale, settimana 6 e settimana 22

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Stanford University

Collaboratori

Eli Lilly and Company

Investigatori

  • Investigatore principale: Tracey McLaughlin, MD, Stanford School of Medicine

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

9 novembre 2023

Completamento primario (Stimato)

1 giugno 2028

Completamento dello studio (Stimato)

1 dicembre 2029

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

12 giugno 2023

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

12 giugno 2023

Primo Inserito (Effettivo)

22 giugno 2023

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)

4 dicembre 2024

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

2 dicembre 2024

Ultimo verificato

1 dicembre 2024

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 70131

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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