Tirzepatide: reversão da lipotoxicidade e disfunção do tecido adiposo em humanos com sobrepeso/obesidade
2 de dezembro de 2024 atualizado por: Tracey McLaughlin, Stanford University
A obesidade, que afeta 40% dos adultos nos EUA e custa 173 bilhões anualmente, representa uma carga significativa de saúde (1).
Está associado ao aumento do risco de várias doenças crônicas, incluindo hipertensão, diabetes tipo 2 (DM2), doenças cardiovasculares e DHGNA, bem como câncer, osteoartrite e apneia obstrutiva do sono.
Planejamos testar a hipótese de que a tirzepatida, um agonista GLP/GIP duplo, melhora a saúde metabólica (resistência à insulina e distribuição regional de gordura e perfil de risco cardiovascular) não apenas induzindo a perda de peso por meio do agonismo de GLP1, mas também por meio de alterações celulares e moleculares benéficas no tecido adiposo, uma vez que o GIP se liga a receptores nas células de gordura humana.
Com base em estudos em camundongos que mostram que o GIP sozinho ou tirzepitide treamtent diminui a inflamação, aumenta o tamponamento lipídico (armazenamento de gordura nas células adiposas em vez de liberá-lo na corrente sanguínea) e melhora a homeostase da glicose, acreditamos que o componente GIP do tirzepatide fará gordura células mais saudáveis e lipotoxicidade reversa, que é um dos mecanismos pelos quais a obesidade leva à resistência à insulina, distribuição regional desordenada de gordura e diabetes tipo 2.
Até o momento, o efeito do tratamento duplo com GLP1 e agonista de GIP no tecido adiposo não foi avaliado em humanos.
Dados os dados existentes, mas limitados, o tratamento com dois agonistas de GIP/GLP-1 em humanos obesos com fatores de risco metabólicos é um candidato farmacológico atraente que levaria à perda de peso e à gordura mais saudável, potencialmente oferecendo benefícios clínicos sinérgicos excepcionalmente poderosos.
Portanto, é de grande importância definir os efeitos biológicos do tratamento com agonista duplo na estrutura e função do tecido adiposo humano, bem como melhorias relacionadas na distribuição regional de gordura e na sensibilidade sistêmica à insulina muscular e adiposa.
Neste estudo iremos randomizar indivíduos com sobrepeso (com fatores de risco) ou obesos não diabéticos para dieta hipocalórica ou tirzepatide por 22 semanas com perda de peso correspondente nas primeiras 6 semanas.
Vamos quantificar a resistência à insulina, gordura e massa magra, incluindo distribuição regional de gordura e alterações no tecido adiposo (biópsia por agulha do tecido adiposo abdominal) para ver se os efeitos da tirzepatida diferem da perda de peso dietética.
Visão geral do estudo
Status
Recrutamento
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Todos os participantes virão ao campus da Universidade de Stanford para os testes de linha de base, semana 6 e semana 22 (final do estudo).
Antes de iniciar a intervenção designada, todos os participantes passarão por uma semana supervisionada (pelo nutricionista do estudo) de manutenção de peso, seguida de testes de linha de base, incluindo teste de resistência à insulina (SSPG), Teste Padronizado de Tolerância a Refeições (para perfis de hormônios e metabólitos), tolerância oral à glicose teste (OGTT), DXA e ressonância magnética (para quantificar a gordura total, regional e intra-hepática) e uma biópsia por agulha de tecido adiposo periumbilical subcutâneo.
Após o teste inicial, os participantes iniciam tirzepatide versus dieta.
a perda de peso será agressiva nas primeiras seis semanas com dieta para corresponder à perda de peso esperada com tirzepatide.
Após a semana 6, a perda de peso ocorrerá naturalmente em ambos sem correspondência.
Os pacientes consultarão o nutricionista e o coordenador a cada duas semanas para revisar a dieta e a atividade física, avaliar a tolerabilidade/efeitos colaterais e obter o peso matinal em Stanford.
Os testes metabólicos, varreduras de gordura regional e biópsia serão repetidos na semana 6 e na semana 22.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Estimado)
66
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Contato de estudo
- Nome: Nicole Turk, BS
- Número de telefone: 6508880144
- E-mail: nturk@stanford.edu
Locais de estudo
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California
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Palo Alto, California, Estados Unidos, 94305
- Recrutamento
- Clinical and Translational Research Unit
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Contato:
- Nicole Turk, BS
- Número de telefone: 650-888-0144
- E-mail: nturk@stanford.edu
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Investigador principal:
- Tracey McLaughlin, MD
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Sim
Descrição
Critério de inclusão:
- não diabético definido por glicose plasmática em jejum < 126 mg/dL enquanto está sem todos os medicamentos para baixar a glicose
- IMC 27-39,9 kg/m2. Indivíduos com obesidade (IMC 30-39,9 kg/m2) não são obrigados a ter um fator de risco adicional, mas aqueles que estão acima do peso (27-29,9 kg/m2) deve ter pelo menos um fator relacionado ao peso como segue: hipertensão definida como diagnosticada pelo médico e uso de medicação anti-hipertensiva ou PAS > 130 ou PAD > 80 mm Hg; dislipidemia definida como diagnóstico médico e uso de medicamentos ou LDL > 160 mg/dL, TG > 150 mg/dL, HDL < 50 ou < 40 mg/dL para mulheres e homens, respectivamente; pré-diabetes definido como glicose em jejum 100-125 mg/dL sem todos os medicamentos antidiabéticos ou diabetogênicos, o médico diagnosticou apneia obstrutiva do sono, doença hepática gordurosa não alcoólica, história de cálculos biliares e osteoartrite.
- Idade 18-70
- Mulheres pré e pós-menopáusicas serão elegíveis e detalhes do último período menstrual e/ou reposição hormonal serão coletados para ajuste estatístico e testes formais para modificação do efeito.
Critério de exclusão:
- cirurgia bariátrica prévia ou lipoaspiração
- peso corporal instável definido como alteração de peso autorreferida > 2 kg nas últimas 6 semanas
- hipertensão instável (definida como PA >160/100 mm Hg)
- doença de órgão principal
- condições inflamatórias crônicas
- gravidez/lactação
- malignidade ativa em tratamento
- uso (atual ou nos últimos três meses) de medicamentos diabetogênicos ou para perda de peso, incluindo análogos de GLP1
- alimentação ativa ou transtorno psiquiátrico
- o uso pesado de álcool (> 2 drinques/dia para mulheres e > 3 drinques/dia para homens) será excluído
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: 2,5 mg (até 15 mg) Tirzepatida
Os pacientes designados para tirzepatida serão submetidos a titulação da dose começando com 2,5 mg por dia com um aumento a cada quatro semanas se tolerado por náuseas.
Durante as primeiras 6 semanas, a perda de peso deve ser combinada com o braço de perda de peso dietético de 0,6 kg/semana.
Os participantes serão vistos a cada duas semanas para revisar a dieta e a atividade física, avaliar a tolerabilidade/efeitos colaterais e obter o peso matinal.
Se a perda de peso for superior a 0,6 kg/semana, serão feitas recomendações para aumentar a ingestão calórica durante as visitas da semana 6 que repetem os testes iniciais (biópsia, testes metabólicos e exames de gordura regionais).
Após a 6ª semana, a perda de peso pode ocorrer naturalmente sem quaisquer restrições (não é necessária mais correspondência com o grupo de perda de peso dietético).
A partir da 8ª semana, as visitas diminuem para a cada 4 semanas.
Biópsias, testes metabólicos e varreduras de gordura regional são concluídas no início, na semana 6 e no final do estudo (semana 22).
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A dose de tirzepatida é titulada em 2,5 mg a cada quatro semanas, conforme abaixo, começando com 2,5 mg semanalmente e atingindo o máximo de 15 mg.
Outros nomes:
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Sem intervenção: Controlado por dieta
O grupo designado para perda de peso dietético passará por aconselhamento dietético intensivo com avaliação alimentar inicial de 3 dias, seguida de recomendações dietéticas específicas que incluem dieta balanceada em macronutrientes, saudável e com restrição calórica, visitas semanais ao nutricionista, alternando entre vídeo e pessoalmente, uso de um aplicativo móvel para registro de alimentos, pesos semanais em casa e pesos quinzenais e revisão desses dados pelo nutricionista do estudo, que fornecerá feedback individualizado nas visitas semanais para atingir a meta de perda de peso de 0,6 kg por semana.
O objetivo é igualar a perda de peso nos grupos de tirzepatide e dieta nas primeiras seis semanas.
Quaisquer diferenças residuais na perda de peso em 6 semanas serão ajustadas estatisticamente.
Em seis semanas, todos os testes de linha de base (biópsia, testes metabólicos e varreduras de gordura regional) serão repetidos, após o que não ocorrerão mais tentativas de correspondência para perda de peso.
No final do estudo (semana 22), todos os testes iniciais ocorrerão novamente.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração no tamanho dos adipócitos
Prazo: Linha de base e Semana 22
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Usando um multisizer, identificaremos as mudanças de tamanho e distribuição das células adiposas desde o início até o final do período de perda de peso para comparar entre a administração de tirzepatide e o grupo de restrição alimentar
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Linha de base e Semana 22
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Alteração na capacidade de armazenamento de gordura dos adipócitos
Prazo: Linha de base e Semana 22
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Usando um Oil Red O e rtPCR, identificaremos a capacidade de armazenamento de gordura das células adiposas desde o início até o final do período de perda de peso para comparar entre a administração de tirzepatide e o grupo de restrição alimentar
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Linha de base e Semana 22
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Avaliar mudanças na Gordura Regional
Prazo: Linha de base, semana 6 e semana 22
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Usando uma varredura DXA, mediremos as porcentagens de gordura total, superior, inferior, troncular, periférica e subcutânea e as compararemos no início, 6 semanas e 22 semanas para cada participante
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Linha de base, semana 6 e semana 22
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Mudança da linha de base no teste de glicose plasmática em estado estacionário de 2 estágios
Prazo: Linha de base, semana 6 e semana 22
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Compare a medição direta da sensibilidade à insulina após a linha de base, semana 6 e semana 22
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Linha de base, semana 6 e semana 22
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Tracey McLaughlin, MD, Stanford School of Medicine
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
9 de novembro de 2023
Conclusão Primária (Estimado)
1 de junho de 2028
Conclusão do estudo (Estimado)
1 de dezembro de 2029
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
12 de junho de 2023
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
12 de junho de 2023
Primeira postagem (Real)
22 de junho de 2023
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
4 de dezembro de 2024
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
2 de dezembro de 2024
Última verificação
1 de dezembro de 2024
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 70131
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Sim
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
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