Tirzepatid: Reversering af lipotoksicitet og fedtvævsdysfunktion hos mennesker med overvægt/fedme
2. december 2024 opdateret af: Tracey McLaughlin, Stanford University
Fedme, der påvirker 40 % af amerikanske voksne og koster 173 milliarder kroner årligt, udgør en betydelig sundhedsbyrde (1).
Det er forbundet med øget risiko for flere kroniske sygdomme, herunder hypertension, type 2-diabetes (T2D), kardiovaskulær sygdom og NAFLD, såvel som kræft, slidgigt og obstruktiv søvnapnø.
Vi planlægger at teste hypotesen om, at tirzepatid, en dobbelt GLP/GIP-agonist, forbedrer metabolisk sundhed (insulinresistens og regional fedtfordeling og kardiovaskulær risikoprofil) ikke kun ved at inducere vægttab via GLP1-agonisme, men også via gavnlige cellulære og molekylære ændringer i fedtvæv, givet at GIP binder receptorer i menneskelige fedtceller.
Baseret på undersøgelser i mus, der viser, at GIP alene eller tirzepitid-behandling nedsætter inflammation, øger lipidbuffring (fedtlagring i fedtcellerne i stedet for at frigive det til blodbanen) og forbedrer glukosehomeostase, tror vi, at GIP-komponenten i tirzepatid vil danne fedt celler sundere og omvendt lipotoksicitet, som er en af de mekanismer, hvorved fedme fører til insulinresistens, forstyrret regional fedtfordeling og type 2-diabetes.
Til dato er virkningen af dobbelt GLP1- og GIP-agonistbehandling på fedtvæv ikke blevet evalueret hos mennesker.
I betragtning af de eksisterende, men begrænsede data, er dobbelt GIP/GLP-1-agonistbehandling hos overvægtige mennesker med metaboliske risikofaktorer en attraktiv farmakologisk kandidat, der ville føre til både vægttab og sundere fedt, hvilket potentielt tilbyder enestående kraftfulde synergistiske kliniske fordele.
Det er derfor af enorm betydning at definere de biologiske virkninger af dobbelt-agonistbehandling på menneskeligt fedtvævs struktur og funktion, såvel som relaterede forbedringer i regional fedtfordeling og systemisk fedt- og muskelinsulinfølsomhed.
I denne undersøgelse vil vi randomisere overvægtige (med risikofaktorer) eller fede ikke-diabetiske individer til hypokalorisk diæt eller tirzepatid i 22 uger med matchet vægttab i de første 6 uger.
Vi vil kvantificere insulinresistens, fedt og mager masse, herunder regional fedtfordeling, og ændringer i fedtvæv (nålebiopsi fra abdominalt fedtvæv) for at se, om tirzepatid-effekterne adskiller sig fra kostens vægttab.
Studieoversigt
Status
Rekruttering
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Alle deltagere kommer til Stanford University campus for deres baseline, uge 6 og uge 22 (slut af studiet) test.
Forud for påbegyndelse af den tildelte intervention, vil alle deltagere gennemgå en superviseret (af studiediætist) uge med vægtvedligeholdelse, efterfulgt af baseline-tests inklusive insulinresistenstest (SSPG), standardiseret måltidstolerancetest (for hormon- og metabolitprofiler), oral glucosetolerance test (OGTT), DXA- og MRI-scanninger (for at kvantificere totalt, regionalt og intrahepatisk fedt) og en subkutan periumbilical fedtvævsnålebiopsi.
Efter baseline test begynder deltagerne tirzepatid vs diæt.
vægttab vil være aggressivt i de første seks uger med diæt, der matcher det forventede tirzepatid vægttab.
Efter uge 6 vil vægttab forekomme naturligt på begge uden at matche.
Patienterne vil se diætisten og koordinatoren hver anden uge for at gennemgå kost og fysisk aktivitet, og evaluere tolerabilitet/bivirkninger og opnå morgenvægt på Stanford.
De metaboliske tests, regionale fedtscanninger og biopsi gentages i uge 6 og uge 22.
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Anslået)
66
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiekontakt
- Navn: Nicole Turk, BS
- Telefonnummer: 6508880144
- E-mail: nturk@stanford.edu
Studiesteder
-
-
California
-
Palo Alto, California, Forenede Stater, 94305
- Rekruttering
- Clinical and Translational Research Unit
-
Kontakt:
- Nicole Turk, BS
- Telefonnummer: 650-888-0144
- E-mail: nturk@stanford.edu
-
Ledende efterforsker:
- Tracey McLaughlin, MD
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Ja
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- ikke-diabetiker som defineret ved fastende plasmaglukose < 126 mg/dL, mens du ikke tager alle glukosesænkende medicin
- BMI 27-39,9 kg/m2. Personer med fedme (BMI 30-39,9 kg/m2) er ikke forpligtet til at have en yderligere risikofaktor, men de, der er overvægtige (27-29,9) kg/m2) skal have mindst én vægtrelateret faktor som følger: hypertension defineret som lægediagnosticeret og tager antihypertensiv medicin eller SBP> 130 eller DBP > 80 mm Hg; dyslipidæmi defineret som en læge diagnosticeret og tager medicin eller LDL > 160 mg/dL, TG > 150 mg/dL, HDL < 50 eller < 40 mg/dL for henholdsvis kvinder og mænd; prædiabetes defineret som fastende glukose 100-125 mg/dL af alle antidiabetiske eller diabetogene medicin, læge diagnosticeret obstruktiv søvnapnø, ikke-alkoholisk fedtleversygdom, historie med galdesten og slidgigt.
- Alder 18-70
- Præ- og postmenopausale kvinder vil være berettigede, og detaljer om sidste menstruation og/eller hormonerstatning indsamles til statistisk justering og formel test for effektændring.
Ekskluderingskriterier:
- tidligere fedmekirurgi eller fedtsugning
- ustabil kropsvægt defineret som selvrapporteret vægtændring >2 kg over de seneste 6 uger
- ustabil hypertension (defineret som BP >160/100 mm Hg)
- større organsygdom
- kroniske betændelsestilstande
- graviditet/amning
- aktiv malignitet under behandling
- brug (nuværende eller inden for de seneste tre måneder) af diabetogene eller vægttabsmedicin, herunder GLP1-analoger
- aktiv spise eller psykiatrisk lidelse
- tungt alkoholforbrug (>2 drinks/dag for kvinder og > 3 drinks/dag for mænd) vil være udelukket
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: 2,5 mg (op til 15 mg) Tirzepatid
Patienter tildelt tirzepatid vil gennemgå dosistitrering startende med 2,5 mg dagligt med en stigning hver fjerde uge, hvis det tolereres af kvalme.
I løbet af de første 6 uger skal vægttab matches med diætvægttabsarmen med 0,6 kg/uge.
Deltagerne vil blive set hver anden uge for at gennemgå kost og fysisk aktivitet, evaluere tolerabilitet/bivirkninger og opnå morgenvægt.
Hvis vægttabet er større end 0,6 kg/uge, vil der blive givet anbefalinger til at øge kalorieindtaget i løbet af uge 6 besøg, som gentager baseline tests (biopsi, metaboliske tests og regionale fedtscanninger).
Efter den 6. uge kan vægttab forekomme naturligt uden nogen begrænsninger (der kræves ikke yderligere matchning til diætvægttabsgruppen).
Fra uge 8 reduceres besøgene til hver 4. uge.
Biopsier, metaboliske tests og regionale fedtscanninger afsluttes ved baseline, uge 6 og slutningen af undersøgelsen (uge 22).
|
Tirzepatid dosis titreres op med 2,5 mg hver fjerde uge som beskrevet nedenfor, startende med 2,5 mg ugentligt og maksimalt ved 15 mg.
Andre navne:
|
|
Ingen indgriben: Kostkontrolleret
Gruppen tildelt vægttab i kosten vil gennemgå intensiv kostrådgivning med indledende 3-dages maddagbogsevaluering efterfulgt af specifikke kostanbefalinger, der inkluderer makronæringsstofbalanceret, sund og kaloriebegrænset diæt, ugentlige diætistbesøg, vekslende mellem video og personlig brug, brug af en mobilapp til madlogning, ugentlige vægte i hjemmet og ugentlige vægte og gennemgang af disse data af undersøgelsens diætist, som vil give individualiseret feedback ved de ugentlige besøg for at opnå et målrettet vægttab på 0,6 kg om ugen.
Målet er at matche vægttab i tirzepatid- og diætgrupperne i de første seks uger.
Eventuelle resterende forskelle i vægttab efter 6 uger vil blive justeret statistisk.
Efter seks uger vil alle baseline-tests (biopsi, metaboliske tests og regionale fedtscanninger) blive gentaget, hvorefter der ikke vil forekomme yderligere forsøg på matchning til vægttab.
Ved afslutningen af undersøgelsen (uge 22) vil alle baseline-tests finde sted igen.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændring i Adipocytstørrelse
Tidsramme: Baseline og uge 22
|
Ved hjælp af en multisizer vil vi identificere størrelsen og fordelingen af fedtceller fra baseline til slutningen af vægttabsperioden for at sammenligne mellem indgivelse af tirzepatid og diætrestriktionsgruppe
|
Baseline og uge 22
|
|
Ændring i Adipocytfedtlagringskapacitet
Tidsramme: Baseline og uge 22
|
Ved hjælp af en Oil Red O og rtPCR vil vi identificere fedtcellernes fedtlagringskapacitet fra baseline til slutningen af vægttabsperioden for at sammenligne mellem tirzepatid-administration og diætrestriktionsgruppe
|
Baseline og uge 22
|
|
Vurder ændringer i Regionalt fedt
Tidsramme: Baseline, uge 6 og uge 22
|
Ved hjælp af en DXA-scanning vil vi måle procenterne af totalt, øvre, nedre, truncal, perifert og subkutant fedt og sammenligne det ved baseline, 6 uger og 22 uger for hver deltager
|
Baseline, uge 6 og uge 22
|
|
Ændring fra baseline på 2-trins Steady State Plasma Glucose test
Tidsramme: Baseline, uge 6 og uge 22
|
Sammenlign direkte måling af insulinfølsomhed efter baseline, uge 6 og uge 22
|
Baseline, uge 6 og uge 22
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Tracey McLaughlin, MD, Stanford School of Medicine
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
9. november 2023
Primær færdiggørelse (Anslået)
1. juni 2028
Studieafslutning (Anslået)
1. december 2029
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
12. juni 2023
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
12. juni 2023
Først opslået (Faktiske)
22. juni 2023
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Anslået)
4. december 2024
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
2. december 2024
Sidst verificeret
1. december 2024
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 70131
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Ja
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Ingen
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .