Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Tyrzepatyd: Odwrócenie lipotoksyczności i dysfunkcji tkanki tłuszczowej u ludzi z nadwagą/otyłością

2 grudnia 2024 zaktualizowane przez: Tracey McLaughlin, Stanford University
Otyłość, która dotyka 40% dorosłych Amerykanów i kosztuje 173 miliardy rocznie, stanowi znaczne obciążenie dla opieki zdrowotnej (1). Jest to związane ze zwiększonym ryzykiem wielu chorób przewlekłych, w tym nadciśnienia tętniczego, cukrzycy typu 2 (T2D), chorób sercowo-naczyniowych i NAFLD, a także raka, choroby zwyrodnieniowej stawów i obturacyjnego bezdechu sennego. Planujemy przetestować hipotezę, że tyrzepatyd, podwójny agonista GLP/GIP, poprawia zdrowie metaboliczne (odporność na insulinę i regionalną dystrybucję tłuszczu oraz profil ryzyka sercowo-naczyniowego) nie tylko poprzez indukowanie utraty wagi poprzez agonizm GLP1, ale także poprzez korzystne zmiany komórkowe i molekularne w tkance tłuszczowej, ponieważ GIP wiąże się z receptorami w ludzkich komórkach tłuszczowych. Na podstawie badań na myszach wykazujących, że sam GIP lub leczenie tirzepitydem zmniejsza stan zapalny, zwiększa buforowanie lipidów (odkładanie tłuszczu w komórkach tłuszczowych zamiast uwalniania go do krwioobiegu) oraz poprawia homeostazę glukozy, uważamy, że składnik GIP tyrzepatydu będzie zdrowsze komórki i odwraca lipotoksyczność, która jest jednym z mechanizmów, dzięki którym otyłość prowadzi do oporności na insulinę, zaburzenia regionalnej dystrybucji tłuszczu i cukrzycy typu 2. Do tej pory nie oceniano wpływu leczenia podwójnymi agonistami GLP1 i GIP na tkankę tłuszczową u ludzi. Biorąc pod uwagę istniejące, ale ograniczone dane, leczenie dwoma agonistami GIP/GLP-1 u otyłych ludzi z metabolicznymi czynnikami ryzyka jest atrakcyjnym kandydatem farmakologicznym, który doprowadziłby zarówno do utraty wagi, jak i zdrowszego tłuszczu, potencjalnie oferując wyjątkowo silne synergiczne korzyści kliniczne. Dlatego niezwykle ważne jest zdefiniowanie biologicznych skutków leczenia podwójnym agonistą na strukturę i funkcję ludzkiej tkanki tłuszczowej, jak również związanej z tym poprawy regionalnej dystrybucji tłuszczu oraz ogólnoustrojowej wrażliwości tkanki tłuszczowej i mięśni na insulinę. W tym badaniu losowo przydzielimy osoby z nadwagą (z czynnikami ryzyka) lub otyłe bez cukrzycy do diety hipokalorycznej lub tyrzepatydu przez 22 tygodnie z dopasowaną utratą masy ciała przez pierwsze 6 tygodni. Ocenimy ilościowo oporność na insulinę, tkankę tłuszczową i beztłuszczową, w tym regionalną dystrybucję tkanki tłuszczowej oraz zmiany w tkance tłuszczowej (biopsja igłowa tkanki tłuszczowej brzucha), aby sprawdzić, czy działanie tyrzepatydu różni się od utraty masy ciała w diecie.

Przegląd badań

Status

Rekrutacyjny

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Wszyscy uczestnicy przyjadą do kampusu Uniwersytetu Stanforda na swoje podstawowe testy, tydzień 6 i tydzień 22 (na koniec badania). Przed rozpoczęciem przydzielonej interwencji wszyscy uczestnicy przejdą nadzorowany (przez dietetyka badania) tydzień utrzymania wagi, po którym nastąpią podstawowe testy, w tym test oporności na insulinę (SSPG), standaryzowany test tolerancji posiłków (dla profili hormonów i metabolitów), doustny test tolerancji glukozy test (OGTT), skany DXA i MRI (w celu ilościowego określenia całkowitego, regionalnego i wewnątrzwątrobowego tłuszczu) oraz podskórna biopsja igłowa tkanki tłuszczowej okołopępkowej. Po testach wyjściowych uczestnicy rozpoczynają tyrzepatyd w porównaniu z dietą. utrata masy ciała będzie agresywna przez pierwsze sześć tygodni z dietą dostosowaną do oczekiwanej utraty masy ciała przez tyrzepatyd. Po 6 tygodniach utrata wagi nastąpi naturalnie u obu bez dopasowania. Pacjenci będą spotykać się z dietetykiem i koordynatorem co dwa tygodnie w celu przeglądu diety i aktywności fizycznej, oceny tolerancji/skutków ubocznych oraz uzyskania porannej wagi w Stanford. Testy metaboliczne, regionalne skany tłuszczu i biopsja zostaną powtórzone w 6 i 22 tygodniu.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Szacowany)

66

Faza

  • Faza 2

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Kontakt w sprawie studiów

Lokalizacje studiów

  • Stany Zjednoczone
    • California
      • Palo Alto, California, Stany Zjednoczone, 94305
        • Rekrutacyjny
        • Clinical and Translational Research Unit
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • Tracey McLaughlin, MD

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

  • Dorosły
  • Starszy dorosły

Akceptuje zdrowych ochotników

Tak

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • bez cukrzycy, jak zdefiniowano jako stężenie glukozy w osoczu na czczo < 126 mg/dl przy odstawieniu wszystkich leków obniżających poziom glukozy
  • BMI 27-39,9 kg/m2. Osoby z otyłością (BMI 30-39,9 kg/m2) nie muszą mieć dodatkowego czynnika ryzyka, ale osoby z nadwagą (27-29,9 kg/m2) musi mieć co najmniej jeden czynnik zależny od masy ciała: nadciśnienie tętnicze określone przez lekarza i przyjmowanie leków hipotensyjnych lub SBP > 130 lub DBP > 80 mm Hg; dyslipidemia zdefiniowana jako zdiagnozowana przez lekarza i przyjmująca leki lub LDL > 160 mg/dl, TG > 150 mg/dl, HDL < 50 lub < 40 mg/dl odpowiednio dla kobiet i mężczyzn; Stan przedcukrzycowy definiowany jako stężenie glukozy na czczo 100-125 mg/dl po odstawieniu wszystkich leków przeciwcukrzycowych lub diabetogennych, lekarz zdiagnozował obturacyjny bezdech senny, niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby, kamicę żółciową w wywiadzie i chorobę zwyrodnieniową stawów.
  • Wiek 18-70 lat
  • Kobiety przed menopauzą i po menopauzie będą się kwalifikować, a szczegółowe informacje na temat ostatniej miesiączki i/lub hormonalnej terapii zastępczej zostaną zebrane w celu dostosowania statystycznego i formalnych testów w celu modyfikacji efektu.

Kryteria wyłączenia:

  • wcześniejsza operacja bariatryczna lub liposukcja
  • niestabilna masa ciała zdefiniowana jako zgłaszana przez pacjenta zmiana masy ciała >2 kg w ciągu ostatnich 6 tygodni
  • niestabilne nadciśnienie tętnicze (definiowane jako BP >160/100 mm Hg)
  • choroba głównych narządów
  • przewlekłe stany zapalne
  • ciąża/laktacja
  • aktywny nowotwór w trakcie leczenia
  • stosowanie (obecnie lub w ciągu ostatnich trzech miesięcy) leków diabetogennych lub odchudzających, w tym analogów GLP1
  • aktywne odżywianie lub zaburzenia psychiczne
  • intensywne spożywanie alkoholu (> 2 drinki dziennie dla kobiet i > 3 drinki dziennie dla mężczyzn) zostaną wykluczone

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Randomizowane
  • Model interwencyjny: Przydział równoległy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: 2,5 mg (do 15 mg) Tyrzepatyd
Pacjenci przydzieleni do tyrzepatydu będą poddawani miareczkowaniu dawki, zaczynając od 2,5 mg na dobę, zwiększając ją co cztery tygodnie, jeśli będą tolerowani przez nudności. W ciągu pierwszych 6 tygodni utrata masy ciała musi być dostosowana do ramienia dietetycznego odchudzającego na poziomie 0,6 kg/tydzień. Uczestnicy będą odwiedzani co dwa tygodnie w celu przeglądu diety i aktywności fizycznej, oceny tolerancji/skutków ubocznych i uzyskania porannej wagi. Jeśli utrata masy ciała jest większa niż 0,6 kg/tydzień, zalecenia dotyczące zwiększenia spożycia kalorii zostaną wydane podczas wizyt w 6. tygodniu, podczas których powtórzone zostaną podstawowe badania (biopsja, testy metaboliczne i regionalne skany tkanki tłuszczowej). Po 6 tygodniu utrata masy ciała może nastąpić naturalnie bez żadnych ograniczeń (nie jest wymagane dalsze dopasowanie do grupy dietetycznej odchudzającej). Od 8 tygodnia wizyty są zmniejszane do co 4 tygodnie. Biopsje, testy metaboliczne i regionalne skany tkanki tłuszczowej są wykonywane na początku badania, w 6. tygodniu i na końcu badania (22. tydzień).
Lek: Tyrzepatyd
Dawkę tyrzepatydu zwiększa się o 2,5 mg co cztery tygodnie, jak opisano poniżej, zaczynając od 2,5 mg co tydzień i maksymalnie do 15 mg.
Inne nazwy:
  • Mounjaro
Brak interwencji: Kontrolowane dietą
Grupa przydzielona do dietetycznej utraty wagi zostanie objęta intensywnym poradnictwem dietetycznym ze wstępną 3-dniową oceną dzienniczka żywieniowego, po której zostaną określone zalecenia dietetyczne, które obejmują zbilansowaną makroskładnikową, zdrową dietę o ograniczonej kaloryczności, cotygodniowe wizyty dietetyka, naprzemiennie wideo i osobiście, korzystanie z aplikacja mobilna do rejestrowania żywności, cotygodniowych pomiarów wagi w domu i co dwa tygodnie oraz przeglądu tych danych przez dietetyka prowadzącego badanie, który podczas cotygodniowych wizyt przekaże zindywidualizowane informacje zwrotne w celu osiągnięcia docelowej utraty wagi 0,6 kg tygodniowo. Celem jest dopasowanie utraty wagi w grupach tyrzepatydu i diet przez pierwsze sześć tygodni. Wszelkie pozostałe różnice w utracie wagi po 6 tygodniach zostaną skorygowane statystycznie. Po sześciu tygodniach wszystkie podstawowe badania (biopsja, testy metaboliczne i regionalne skany tkanki tłuszczowej) zostaną powtórzone, po czym nie będą podejmowane żadne dalsze próby dopasowania do utraty wagi. Pod koniec badania (tydzień 22) ponownie zostaną przeprowadzone wszystkie badania początkowe.

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Zmiana wielkości adipocytów
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa i tydzień 22
Za pomocą multisizera zidentyfikujemy zmiany wielkości i rozmieszczenia komórek tłuszczowych od wartości wyjściowych do końca okresu odchudzania, aby porównać między grupą, której podawano tyrzepatyd a grupą stosującą restrykcje dietetyczne
Wartość wyjściowa i tydzień 22
Zmiana pojemności magazynowania tłuszczu adipocytów
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa i tydzień 22
Używając Oil Red O i rtPCR, zidentyfikujemy zdolność komórek tłuszczowych do magazynowania tłuszczu od wartości początkowej do końca okresu utraty wagi, aby porównać między grupą otrzymującą tyrzepatyd a grupą stosującą restrykcje dietetyczne
Wartość wyjściowa i tydzień 22
Oceń zmiany w regionalnym tłuszczu
Ramy czasowe: Linia bazowa, tydzień 6 i tydzień 22
Za pomocą skanu DXA zmierzymy procent tłuszczu całkowitego, górnego, dolnego, tułowia, obwodowego i podskórnego i porównamy go na początku, 6 tygodni i 22 tygodni dla każdego uczestnika
Linia bazowa, tydzień 6 i tydzień 22
Zmiana od wartości początkowej w dwuetapowym teście stężenia glukozy w osoczu w stanie stacjonarnym
Ramy czasowe: Linia bazowa, tydzień 6 i tydzień 22
Porównaj bezpośredni pomiar wrażliwości na insulinę po wartości wyjściowej, tygodniu 6 i tygodniu 22
Linia bazowa, tydzień 6 i tydzień 22

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Stanford University

Współpracownicy

Eli Lilly and Company

Śledczy

  • Główny śledczy: Tracey McLaughlin, MD, Stanford School of Medicine

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

9 listopada 2023

Zakończenie podstawowe (Szacowany)

1 czerwca 2028

Ukończenie studiów (Szacowany)

1 grudnia 2029

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

12 czerwca 2023

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

12 czerwca 2023

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

22 czerwca 2023

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Szacowany)

4 grudnia 2024

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

2 grudnia 2024

Ostatnia weryfikacja

1 grudnia 2024

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • 70131

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Tak

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj