Tirzepatide : inversion de la lipotoxicité et du dysfonctionnement du tissu adipeux chez les humains en surpoids/obésité
21 juin 2023 mis à jour par: Tracey McLaughlin, Stanford University
L'obésité, qui touche 40 % des adultes américains et coûte 173 billiards par an, représente un lourd fardeau pour les soins de santé (1).
Il est associé à un risque accru de multiples maladies chroniques, notamment l'hypertension, le diabète de type 2 (DT2), les maladies cardiovasculaires et la NAFLD, ainsi que le cancer, l'arthrose et l'apnée obstructive du sommeil.
Nous prévoyons de tester l'hypothèse selon laquelle le tirzepatide, un double agoniste GLP/GIP, améliore la santé métabolique (résistance à l'insuline et distribution régionale des graisses et profil de risque cardiovasculaire) non seulement en induisant une perte de poids via l'agoniste GLP1, mais également via des changements cellulaires et moléculaires bénéfiques. dans le tissu adipeux, étant donné que le GIP se lie aux récepteurs des cellules graisseuses humaines.
Sur la base d'études chez la souris montrant que le GIP seul ou le traitement au tirzepitide diminue l'inflammation, augmente le tampon lipidique (stockage des graisses dans les cellules graisseuses au lieu de le libérer dans la circulation sanguine) et améliore l'homéostasie du glucose, nous pensons que le composant GIP du tirzepatide fera de la graisse des cellules plus saines et une lipotoxicité inverse, qui est l'un des mécanismes par lesquels l'obésité entraîne une résistance à l'insuline, une distribution régionale désordonnée des graisses et un diabète de type 2.
A ce jour, l'effet d'un double traitement agoniste GLP1 et GIP sur le tissu adipeux n'a pas été évalué chez l'homme.
Compte tenu des données existantes mais limitées, le traitement par double agoniste GIP/GLP-1 chez les humains obèses présentant des facteurs de risque métaboliques est un candidat pharmacologique attrayant qui conduirait à la fois à une perte de poids et à une graisse plus saine, offrant potentiellement des avantages cliniques synergiques particulièrement puissants.
Il est donc extrêmement important de définir les effets biologiques du traitement à double agoniste sur la structure et la fonction du tissu adipeux humain, ainsi que les améliorations associées de la distribution régionale des graisses et de la sensibilité systémique à l'insuline adipeuse et musculaire.
Dans cette étude, nous randomiserons les personnes en surpoids (avec facteurs de risque) ou obèses non diabétiques à un régime hypocalorique ou au tirzepatide pendant 22 semaines avec une perte de poids correspondante pendant les 6 premières semaines.
Nous quantifierons la résistance à l'insuline, la masse grasse et maigre, y compris la distribution régionale des graisses et les modifications du tissu adipeux (biopsie à l'aiguille du tissu adipeux abdominal) pour voir si les effets du tirzepatide diffèrent de la perte de poids alimentaire.
Aperçu de l'étude
Statut
Pas encore de recrutement
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Tous les participants viendront sur le campus de l'Université de Stanford pour leurs tests de base, de la semaine 6 et de la semaine 22 (fin de l'étude).
Avant de commencer l'intervention assignée, tous les participants subiront une semaine supervisée (par le diététicien de l'étude) de maintien du poids, suivie de tests de base, y compris un test de résistance à l'insuline (SSPG), un test standardisé de tolérance aux repas (pour les profils hormonaux et métabolites), tolérance au glucose oral test (OGTT), DXA et IRM (pour quantifier la graisse totale, régionale et intrahépatique) et une biopsie sous-cutanée à l'aiguille du tissu adipeux périombilical.
Après les tests de base, les participants commencent le tirzepatide par rapport au régime.
la perte de poids sera agressive pendant les six premières semaines avec un régime alimentaire correspondant à la perte de poids attendue.
Après la semaine 6, la perte de poids se produira naturellement sur les deux sans correspondance.
Les patients verront le diététicien et le coordinateur toutes les deux semaines pour revoir le régime alimentaire et l'activité physique, évaluer la tolérance/les effets secondaires et obtenir le poids du matin à Stanford.
Les tests métaboliques, les analyses de graisse régionales et la biopsie seront répétés à la semaine 6 et à la semaine 22.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Estimé)
66
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Coordonnées de l'étude
- Nom: Nicole Turk, BS
- Numéro de téléphone: 6508880144
- E-mail: nturk@stanford.edu
Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
Oui
La description
Critère d'intégration:
- non diabétique tel que défini par une glycémie à jeun < 126 mg/dL sans aucun médicament hypoglycémiant
- IMC 27-39,9 kg/m2. Les personnes obèses (IMC 30-39,9 kg/m2) ne sont pas tenus d'avoir un facteur de risque supplémentaire, mais ceux qui sont en surpoids (27-29,9 kg/m2) doit avoir au moins un facteur lié au poids comme suit : hypertension définie comme étant diagnostiquée par un médecin et prenant des médicaments antihypertenseurs ou PAS > 130 ou PAD > 80 mm Hg ; dyslipidémie définie par un médecin diagnostiqué et prenant des médicaments ou LDL > 160 mg/dL, TG > 150 mg/dL, HDL < 50 ou < 40 mg/dL pour les femmes et les hommes, respectivement ; prédiabète défini comme une glycémie à jeun de 100 à 125 mg/dL hors de tous les médicaments antidiabétiques ou diabétogènes, une apnée obstructive du sommeil diagnostiquée par un médecin, une stéatose hépatique non alcoolique, des antécédents de calculs biliaires et d'arthrose.
- 18-70 ans
- Les femmes pré et postménopausées seront éligibles et les détails de la dernière période menstruelle et/ou du remplacement hormonal seront collectés pour un ajustement statistique et des tests formels pour la modification des effets.
Critère d'exclusion:
- chirurgie bariatrique antérieure ou liposuccion
- poids corporel instable défini comme un changement de poids autodéclaré> 2 kg au cours des 6 dernières semaines
- hypertension instable (définie comme une TA > 160/100 mm Hg)
- maladie des organes majeurs
- conditions inflammatoires chroniques
- grossesse/allaitement
- tumeur maligne active sous traitement
- utilisation (actuelle ou au cours des trois derniers mois) de médicaments diabétogènes ou amaigrissants, y compris les analogues du GLP1
- alimentation active ou trouble psychiatrique
- la forte consommation d'alcool (> 2 verres/jour pour les femmes et > 3 verres/jour pour les hommes) sera exclue
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: 2,5 mg (jusqu'à 15 mg) Tirzepatide
Les patients assignés au tirzepatide subiront une titration de la dose commençant par 2,5 mg par jour avec une augmentation toutes les quatre semaines si la nausée est tolérée.
Pendant les 6 premières semaines, la perte de poids doit correspondre au bras de perte de poids diététique à 0,6 kg/semaine.
Les participants seront vus toutes les deux semaines pour revoir le régime alimentaire et l'activité physique, évaluer la tolérance/les effets secondaires et obtenir le poids du matin.
Si la perte de poids est supérieure à 0,6 kg/semaine, des recommandations pour augmenter l'apport calorique seront faites au cours des visites de la semaine 6 qui répéteront les tests de base (biopsie, tests métaboliques et analyse des graisses régionales).
Après la 6e semaine, la perte de poids peut se produire naturellement sans aucune restriction (aucune autre correspondance avec le groupe de perte de poids alimentaire n'est requise).
À partir de la semaine 8, les visites sont réduites à toutes les 4 semaines.
Des biopsies, des tests métaboliques et des analyses de graisse régionales sont effectués au départ, à la semaine 6 et à la fin de l'étude (semaine 22).
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La dose de tirzépatide est augmentée de 2,5 mg toutes les quatre semaines comme indiqué ci-dessous, en commençant par 2,5 mg par semaine et jusqu'à 15 mg.
Autres noms:
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Aucune intervention: Régime contrôlé
Le groupe affecté à la perte de poids alimentaire subira des conseils diététiques intensifs avec une évaluation initiale du journal alimentaire de 3 jours, suivie de recommandations diététiques spécifiques qui incluent un régime alimentaire équilibré en macronutriments, sain et hypocalorique, des visites hebdomadaires de diététistes, alternant entre la vidéo et en personne, l'utilisation d'un application mobile pour l'enregistrement des aliments, les poids hebdomadaires à domicile et les poids bihebdomadaires, et examen de ces données par le diététicien de l'étude qui donnera des commentaires individualisés lors des visites hebdomadaires afin d'atteindre une perte de poids ciblée de 0,6 kg par semaine.
L'objectif est de faire correspondre la perte de poids dans les groupes tirzepatide et diète pendant les six premières semaines.
Toute différence résiduelle de perte de poids à 6 semaines sera ajustée statistiquement.
À six semaines, tous les tests de base (biopsie, tests métaboliques et analyses de graisse régionales) seront répétés, après quoi aucune autre tentative de correspondance pour la perte de poids ne se produira.
À la fin de l'étude (semaine 22), tous les tests de base auront lieu à nouveau.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modification de la taille des adipocytes
Délai: Ligne de base et semaine 22
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À l'aide d'un multisizer, nous identifierons les changements de taille et de distribution des cellules graisseuses de la ligne de base à la fin de la période de perte de poids pour comparer l'administration de tirzepatide et le groupe de restriction alimentaire
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Ligne de base et semaine 22
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Modification de la capacité de stockage des graisses adipocytaires
Délai: Ligne de base et semaine 22
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À l'aide d'un Oil Red O et d'une rtPCR, nous identifierons la capacité de stockage des graisses des cellules graisseuses de la ligne de base à la fin de la période de perte de poids pour comparer l'administration de tirzepatide et le groupe de restriction alimentaire
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Ligne de base et semaine 22
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Évaluer les changements dans la graisse régionale
Délai: Baseline, semaine 6 et semaine 22
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À l'aide d'un scan DXA, nous mesurerons les pourcentages de graisse totale, supérieure, inférieure, tronculaire, périphérique et sous-cutanée et les comparerons au départ, à 6 semaines et à 22 semaines pour chaque participant.
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Baseline, semaine 6 et semaine 22
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Changement par rapport à la ligne de base sur le test de glucose plasmatique à l'état d'équilibre en 2 étapes
Délai: Baseline, semaine 6 et semaine 22
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Comparer la mesure directe de la sensibilité à l'insuline après le départ, la semaine 6 et la semaine 22
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Baseline, semaine 6 et semaine 22
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Tracey McLaughlin, MD, Stanford School of Medicine
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
1 juin 2023
Achèvement primaire (Estimé)
1 juin 2028
Achèvement de l'étude (Estimé)
1 décembre 2029
Dates d'inscription aux études
Première soumission
12 juin 2023
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
12 juin 2023
Première publication (Réel)
22 juin 2023
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
23 juin 2023
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
21 juin 2023
Dernière vérification
1 juin 2023
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 70131
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Oui
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .