Tirzepatid: Umkehrung der Lipotoxizität und Fettgewebsstörung bei Menschen mit Übergewicht/Adipositas

Fettleibigkeit, von der 40 % der Erwachsenen in den USA betroffen sind und die jährlich 173 Milliarden US-Dollar kostet, stellt eine erhebliche Belastung für die Gesundheitsversorgung dar (1). Es ist mit einem erhöhten Risiko für mehrere chronische Krankheiten verbunden, darunter Bluthochdruck, Typ-2-Diabetes (T2D), Herz-Kreislauf-Erkrankungen und NAFLD sowie Krebs, Arthrose und obstruktive Schlafapnoe. Wir planen, die Hypothese zu testen, dass Tirzepatid, ein dualer GLP/GIP-Agonist, die metabolische Gesundheit (Insulinresistenz und regionale Fettverteilung und kardiovaskuläres Risikoprofil) nicht nur durch die Induktion von Gewichtsverlust über GLP1-Agonismus, sondern auch durch vorteilhafte zelluläre und molekulare Veränderungen verbessert im Fettgewebe, da GIP Rezeptoren in menschlichen Fettzellen bindet. Basierend auf Studien an Mäusen, die zeigen, dass GIP allein oder die Behandlung mit Tirzepatid Entzündungen verringert, die Lipidpufferung (Fettspeicherung in den Fettzellen statt Freisetzung in den Blutkreislauf) erhöht und die Glukosehomöostase verbessert, glauben wir, dass die GIP-Komponente von Tirzepatid Fett erzeugt Die Zellen werden gesünder und die Lipotoxizität wird umgekehrt, einer der Mechanismen, durch die Fettleibigkeit zu Insulinresistenz, gestörter regionaler Fettverteilung und Typ-2-Diabetes führt. Bisher wurde die Wirkung einer dualen Behandlung mit GLP1- und GIP-Agonisten auf Fettgewebe beim Menschen nicht untersucht. Angesichts der vorhandenen, aber begrenzten Daten ist die Behandlung mit zwei GIP/GLP-1-Agonisten bei adipösen Menschen mit metabolischen Risikofaktoren ein attraktiver pharmakologischer Kandidat, der sowohl zu Gewichtsverlust als auch zu gesünderem Fett führen würde und möglicherweise einzigartig starke synergistische klinische Vorteile bietet. Daher ist es von enormer Bedeutung, die biologischen Auswirkungen der Behandlung mit zwei Agonisten auf die Struktur und Funktion des menschlichen Fettgewebes sowie die damit verbundenen Verbesserungen der regionalen Fettverteilung und der systemischen Fett- und Muskelinsulinsensitivität zu definieren. In dieser Studie werden wir übergewichtige (mit Risikofaktoren) oder fettleibige Nicht-Diabetiker randomisiert einer hypokalorischen Diät oder Tirzepatid für 22 Wochen zuteilen, mit entsprechendem Gewichtsverlust in den ersten 6 Wochen. Wir werden die Insulinresistenz, Fett- und Muskelmasse, einschließlich regionaler Fettverteilung, und Veränderungen im Fettgewebe (Nadelbiopsie aus Bauchfettgewebe) quantifizieren, um festzustellen, ob sich die Wirkung von Tirzepatid von der Gewichtsabnahme über die Nahrung unterscheidet.