Kortizol, Hippocampus a Insula u mentální anorexie. (EXCENTRICCAN)

Mentální anorexie, kortizol, hippocampus a insula Mentální anorexie (AN) narušuje kvalitu života, nese nejvyšší úmrtnost ze všech psychiatrických onemocnění a jakýchkoli jiných chronických onemocnění v dospívání a představuje obrovskou zdravotní ekonomickou zátěž. Od doby, kdy byla nemoc popsána v minulém století, nedošlo k žádnému významnému zlepšení léčby a v omezeném počtu malých, kontrolovaných studií bylo testováno pouze několik farmakologických léčebných postupů. Obnovení hmotnosti je však spojeno s kognitivními zlepšeními.

Hladovění i psychický stres aktivují osu hypotalamus – hypofýza – nadledvinky (HPA) se sekundárními anorektickými, depresiogenními a kognitivními účinky. Bylo pozorováno, že hladina kortizolu pozitivně korelovala s úzkostí a depresí u AN. Glukokortikoidy se tedy mohou podílet na vzniku a udržování AN v začarovaném kruhu.

Hipokampus v limbickém systému obsahuje glukokortikoidní receptory a je kritickou strukturou pro emoční procesy a paměťové funkce. Hipokampální atrofie jasně souvisí s chronickým stresem a hyperkortizolémií ve studiích Cushingova syndromu, deprese a AN. Asociace příčiny a následku však musí být vyřešeny dalšími biochemickými a neurozobrazovacími experimentálními studiemi. Ve srovnání s jinými poruchami duševního zdraví je počet neurozobrazovacích studií u AN relativně malý. Studie však odhalily globální a regionální snížení objemu šedé hmoty a také změny mikrostruktury bílé hmoty. Metaanalýza ukázala, že dospívající pacienti měli větší snížení objemu šedé hmoty než dospělí. Dalšími postiženými neuroanatomickými oblastmi jsou prefrontální, parietální a temporální kortex, amygdala, insula, thalamus a cerebellum, jakož i různé dráhy bílé hmoty, jako jsou corona radiata a superiorní podélné fascikuly. Strukturální a funkční změny byly zjištěny v časném průběhu onemocnění, většina z nich je částečně nebo zcela reverzibilní s obnovením hmotnosti. Oblastí velkého zájmu je ostrov. Insulární kůra se podílí na různých funkcích, jako je emoční uvědomění, rozhodování a komplexní sociální funkce, jako je empatie. Další klíčovou funkcí ostrůvku je integrace interoceptivních informací, tj. vnitřních fyzických pocitů včetně hladu. Kromě toho se pravá insula konkrétně podílí na „sebepoznávání“. Studie MRI odhalily zvýšený objem pravé insuly u dospívajících a dospělých pacientů s AN a toto zjištění korelovalo s přežvykováním, že jsou tlustí a jsou vyhublí.

Inhibice syntézy kortizolu Předběžné experimentální důkazy naznačují, že inhibice farmakologické syntézy kortizolu může mít terapeutické účinky na depresi. Mifepriston je kompetitivní antagonista kortizolu používaný terapeuticky u Cushingova syndromu. Eliminační poločas je přibližně 20 hodin. V Cochranově metaanalýze léčby psychózy a velké deprese antiglukokortikoidy byl učiněn závěr, že mifepriston v rozmezí dávek 600-1200 mg/den může zlepšit psychotické a depresivní symptomy u pacientů s velkou depresí. Ve čtyřech malých studiích byl výskyt nežádoucích účinků mifepristonu podobný jako u skupin s placebem. Účinek mifepristonu na AN byl zkoumán pouze v jedné studii s osmi pacienty v jedné dávce 10 mg/kg, která prokázala zvýšení volného vylučování kortizolu močí a plazmatické hladiny kortizolu v časných ranních hodinách.

Stanovení kortizolu U zdravých jedinců má cirkulující kortizol denní charakter se stabilním rytmem dne, noci a spánku. Hladiny kortizolu dosahují maximálních koncentrací ráno a nadir o půlnoci. V plazmě cirkuluje kortizol ve třech frakcích: 80 % cirkuluje vázaných na globulin vázající kortizol (CBG), 10–15 % se váže na albumin, zatímco zbývajících 5–10 % cirkuluje jako volný a biologicky aktivní kortizol. Estrogeny stimulují CBG během léčby perorální antikoncepcí (OC), což vede ke zvýšeným koncentracím celkového kortizolu. Naopak u těžkého onemocnění stres, který je na pacienta kladen, způsobuje pokles CBG (zprostředkovaný hladinami interleukinu-6), což má za následek nízké celkové plazmatické hladiny kortizolu. Aktivita osy HPA může být hodnocena měřením kortizolu v plazmě, slinách, moči a vlasech. Moč, sliny a vlasový kortizol představují volné formy kortizolu, ale většina testů ve slinách nebere v úvahu rychlou přeměnu kortizolu na kortizol a dále mohou být koncentrace ve slinách ovlivněny stopami perorálních léků a kouřením. Kromě toho existují výhody a nevýhody akutního stanovení kortizolu (sérum nebo sliny) oproti integrovaným hladinám kortizolu (denní moč nebo kortizol ve vlasech). Steroidní metabolická dráha je extrémně komplikovaná a detailní "stopa" steroidních metabolitů může potenciálně přidat informace nad rámec měření kortizolu. Například poměr mezi různými downstream metabolity kortizolu může poskytnout informaci o průběhu nadbytku kortizolu. Konečně imunofiliny vázající FK506, Fkbp4 a Fkbp5 regulují jadernou translokaci glukokortikoidního receptoru, což vede k modulaci účinku glukokortikoidů. Předpokládá se, že měření metylačního stavu genu FKBP5 v leukocytech je biomarkerem pro substituci glukokortikoidů.

Cíl a perspektivy Studie poskytne nová, originální data a vhled do patogenetické role kortizolu, hipokampálního a insulárního objemu u těžké AN. Tento náhled může potenciálně vytvořit vysoce oprávněné nové terapeutické cíle.

Hypotézy a výzkumné otázky

1. Předpokládá se, že hladiny kortizolu hodnocené průměrnými koncentracemi v plazmě, slinách, moči a vlasech jsou spojeny s depresí, úzkostí a závažností AN, hodnocené na základě ověřených psychometrických měření, stupně podváhy a zhoršení HRQOL specifické pro onemocnění AN.
2. Předpokládá se, že hladiny kortizolu jsou spojeny se změněnými objemy hipokampu a insuly hodnocenými pomocí MRI.
3. Předpokládá se, že výše uvedené asociace jsou významně silnější pro koncentrace nevázaného kortizolu než pro tradiční celkovou koncentraci v plazmě. Volný nevázaný kortizol se tedy může ukázat jako klinicky užitečný biomarker související se stavem u AN.