Kortisol, Hippocampus og Insula i Anorexia Nervosa. (EXCENTRICCAN)

Anorexia nervosa, kortisol, hippocampus og insula Anorexia nervosa (AN) eroderer livskvaliteten, bærer den høyeste dødeligheten av enhver psykiatrisk sykdom og enhver annen kronisk sykdom i ungdomsårene, og utgjør en enorm helseøkonomisk byrde. Det har ikke vært noen signifikant bedring av behandlinger siden sykdommen ble beskrevet i forrige århundre, og kun noen få farmakologiske behandlinger har blitt testet i et begrenset antall små, kontrollerte studier. Imidlertid er vektgjenoppretting assosiert med kognitive forbedringer.

Sult så vel som psykisk stress aktiverer hypothalamus - hypofyse - binyre (HPA) aksen med sekundære anorektiske, depressiogene og kognisjonshemmende effekter. Det har blitt observert at kortisolnivået korrelerte positivt med angst og depresjon ved AN. Dermed kan glukokortikoider være involvert i en ond sirkel i utvikling og vedlikehold av AN.

Hippocampus i det limbiske systemet inneholder glukokortikoidreseptorer og er en kritisk struktur for emosjonelle prosesser så vel som hukommelsesfunksjoner. Hippocampus atrofi har tydeligvis vært relatert til kronisk stress og hyperkortisolemi i studier på Cushings syndrom, depresjon og AN. Årsak-virkning-assosiasjonene må imidlertid løses ved ytterligere biokjemiske og nevroimaging-eksperimentelle studier. Sammenlignet med andre psykiske lidelser er antallet nevroimaging-studier i AN relativt lite. Studier har imidlertid avslørt global og regional volumreduksjon av grå stoff samt endringer i mikrostrukturen i hvitt stoff. En metaanalyse viste at ungdomspasienter hadde større reduksjon i gråstoffvolum enn voksne. Andre berørte nevroanatomiske regioner er den prefrontale, parietale og temporale cortex, amygdala, insula, thalamus og cerebellum, samt forskjellige hvite substanser som corona radiata og superior longitudinelle fasciculer. Strukturelle og funksjonelle endringer har blitt oppdaget i det tidlige sykdomsforløpet, de fleste av dem er delvis eller fullstendig reversible med vektgjenoppretting. Et område av stor interesse er øya. Den insulære cortex er involvert i en rekke funksjoner som emosjonell bevissthet, beslutningstaking og komplekse sosiale funksjoner som empati. En ekstra nøkkelfunksjon til insulaen er integreringen av interoceptiv informasjon, dvs. indre fysiske sensasjoner inkludert sult. Videre er den høyre insulaen spesielt involvert i "selvgjenkjenning". MR-studier har avdekket økt volum av høyre insula hos ungdom og voksne pasienter med AN, og dette funnet har vært korrelert med drøvtyggingen av å være feit mens de er avmagret.

Hemming av kortisolsyntese Foreløpige eksperimentelle bevis indikerer at hemming av farmakologisk kortisolsyntese kan ha terapeutiske effekter på depresjon. Mifepriston er en konkurrerende kortisolantagonist som brukes terapeutisk ved Cushings syndrom. Eliminasjonshalveringstiden er omtrent 20 timer. I en Cochrane-metanalyse av behandling med anti-glukokortikoidmedisiner for psykose og alvorlig depresjon, ble det konkludert med at mifepriston i et doseområde på 600-1200 mg/dag kan lindre psykotiske og depressive symptomer hos pasienter med alvorlig depresjon. I fire små studier var forekomsten av bivirkninger av mifepriston lik forekomsten av placebogruppene. Effekten av mifepriston i AN har kun blitt undersøkt i én studie med åtte pasienter i en enkeltdose på 10 mg/kg som viste økning i utskillelse av fri kortisol i urin og i plasmanivåer av kortisol tidlig om morgenen.

Kortisolvurderinger Hos friske personer har sirkulerende kortisol et døgnmønster, med en stabil dag-natt-søvn-rytme. Kortisolnivåer når maksimale konsentrasjoner om morgenen og nadir ved midnatt. I plasma sirkulerer kortisol i tre fraksjoner: 80 % sirkulerer bundet til kortisolbindende globulin (CBG), 10-15 % er bundet til albumin, mens de resterende 5-10 % sirkulerer som fri og biologisk aktiv kortisol. Østrogener stimulerer CBG under behandling med oral prevensjon (OC) som fører til forhøyede totalkortisolkonsentrasjoner. Omvendt, ved alvorlig sykdom, forårsaker stresset pålagt pasienten at CBG reduseres (mediert av interleukin-6-nivåer), noe som resulterer i lave totale plasmakortisolnivåer. HPA-aksens aktivitet kan vurderes ved å måle kortisol i plasma, spytt, urin og hår. Urin, spytt og hårkortisol representerer de frie formene for kortisol, men de fleste spyttanalyser tar ikke hensyn til den raske omdannelsen av kortisol til kortison, og dessuten kan spyttkonsentrasjoner være partiske av spor av orale medisiner og røyking. Videre er det fordeler og ulemper ved akutt vurdering av kortisol (serum eller spytt) versus integrerte kortisolnivåer (daglig urin eller hårkortisol). Steroidmetabolismen er ekstremt komplisert, og et detaljert "fotavtrykk" av steroidmetabolitter kan potensielt legge til informasjon utover kortisolmålingen. For eksempel kan et forhold mellom forskjellige nedstrøms metabolitter av kortisol gi informasjon om forløpet av kortisoloverskudd. Til slutt regulerer FK506-bindende immunofiliner, Fkbp4 og Fkbp5 nukleær translokasjon av glukokortikoidreseptoren, noe som resulterer i modulering av glukokortikoidvirkningen. Måling av metyleringsstatus til FKBP5-genet i leukocytter foreslås å være en biomarkør for glukokortikoiderstatning.

Mål og perspektiver Studien vil gi nye, originale data og innsikt i den patogenetiske rollen til kortisol, hippocampus og insulært volum ved alvorlig AN. Denne innsikten kan potensielt generere svært berettigede nye terapeutiske mål.

Hypotese og forskningsspørsmål

1. Det er antatt at kortisolnivåer vurdert ved gjennomsnittskonsentrasjoner i plasma, spytt, urin og hår er assosiert med depresjon, angst og alvorlighetsgrad av AN, vurdert basert på validerte psykometriske mål, grad av undervekt og svekkelse av sykdomsspesifikk HRQOL i AN.
2. Det antas at kortisolnivåer er assosiert med endrede volumer av hippocampus og insula vurdert ved MR.
3. De ovennevnte assosiasjonene antas å være betydelig sterkere for ubundne kortisolkonsentrasjoner enn for tradisjonell totalkonsentrasjon i plasma. Dermed kan fritt ubundet kortisol vise seg å ha potensial til å være en klinisk nyttig tilstandsrelatert biomarkør i AN.