Kortisoli, Hippokampus ja Insula Anorexia Nervosassa. (EXCENTRICCAN)

Anorexia nervosa, kortisoli, hippokampus ja insula Anorexia nervosa (AN) heikentää elämänlaatua, aiheuttaa korkeimman kuolleisuuden kaikista psykiatrisista sairauksista ja muista kroonisista sairauksista teini-iässä, ja se aiheuttaa valtavan terveydellisen taloudellisen taakan. Hoidoissa ei ole tapahtunut merkittäviä parannuksia sen jälkeen, kun tauti kuvattiin viime vuosisadalla, ja vain muutamia farmakologisia hoitoja on testattu rajoitetussa määrässä pieniä, kontrolloituja tutkimuksia. Painon palautuminen liittyy kuitenkin kognitiivisiin parannuksiin.

Nälkä ja psyykkinen stressi aktivoi hypotalamus - aivolisäke - lisämunuainen (HPA) -akselia sekundaarisilla ruokahaluttomuutta, masennusta ja kognitiota heikentävillä vaikutuksilla. On havaittu, että kortisolitaso korreloi positiivisesti ahdistuksen ja masennuksen kanssa AN:ssa. Siten glukokortikoidit voivat olla mukana noidankehässä AN:n kehittämisessä ja ylläpidossa.

Limbisen järjestelmän hippokampus sisältää glukokortikoidireseptoreita ja on kriittinen rakenne emotionaalisille prosesseille sekä muistitoiminnoille. Hippokampuksen surkastuminen on selvästi liittynyt krooniseen stressiin ja hyperkortisolemiaan Cushingin oireyhtymää, masennusta ja AN-tutkimuksissa. Syy-seuraus-yhteydet on kuitenkin ratkaistava lisäbiokemiallisilla ja neurokuvantamiskokeellisilla tutkimuksilla. Verrattuna muihin mielenterveyshäiriöihin neuroimaging-tutkimusten määrä AN:ssa on suhteellisen pieni. Tutkimukset ovat kuitenkin paljastaneet maailmanlaajuisen ja alueellisen harmaan aineen määrän vähenemisen sekä valkoisen aineen mikrorakenteen muutoksia. Meta-analyysi osoitti, että nuorilla potilailla harmaan aineen tilavuus väheni enemmän kuin aikuisilla. Muita sairaita neuroanatomisia alueita ovat prefrontaalinen, parietaalinen ja temporaalinen aivokuori, amygdala, insula, talamus ja pikkuaivo sekä erilaiset valkoisen aineen kanavat, kuten corona radiata ja ylemmät pitkittäiset sidekudokset. Taudin alkuvaiheessa on havaittu rakenteellisia ja toiminnallisia muutoksia, joista suurin osa on palautunut osittain tai kokonaan painonpalautuksen myötä. Kiinnostava alue on insula. Saaristokuori on osallisena monissa toiminnoissa, kuten tunnetietoisuudessa, päätöksenteossa ja monimutkaisissa sosiaalisissa toiminnoissa, kuten empatiassa. Insulan lisätoiminto on interoseptiivisen tiedon, eli sisäisten fyysisten tuntemusten, mukaan lukien nälkä, integrointi. Lisäksi oikea insula on erityisesti mukana "itsetunnistuksessa". MRI-tutkimukset ovat paljastaneet lisääntyneen oikean insulan tilavuuden nuorilla ja aikuisilla AN-potilailla, ja tämä löydös on korreloinut lihavuuden märehtimisen kanssa laihtuneena.

Kortisolisynteesin esto Alustavat kokeelliset todisteet osoittavat, että farmakologisen kortisolin synteesin estolla voi olla terapeuttisia vaikutuksia masennukseen. Mifepristoni on kilpaileva kortisolinantagonisti, jota käytetään terapeuttisesti Cushingin oireyhtymässä. Eliminaation puoliintumisaika on noin 20 tuntia. Psykoosin ja vakavan masennuksen hoitoon antiglukokortikoidilääkkeillä tehdyssä Cochranen metaanalyysissä pääteltiin, että mifepristoni annosalueella 600-1200 mg/vrk saattaa lievittää psykoottisia ja masennusoireita potilailla, joilla on vaikea masennus. Neljässä pienessä tutkimuksessa mifepristonin sivuvaikutusten ilmaantuvuus oli samanlainen kuin lumeryhmässä. Mifepristonin vaikutusta AN:iin on tutkittu vain yhdessä tutkimuksessa kahdeksalla potilaalla kerta-annoksena 10 mg/kg, mikä osoitti lisääntyneen virtsaan vapaan kortisolin erittymisen ja varhain aamun kortisolin plasmapitoisuuksissa.

Kortisolin arvioinnit Terveillä henkilöillä kiertävä kortisoli on vuorokausirytmi ja vakaa päivä-yö-unirytmi. Kortisolitasot saavuttavat huippupitoisuutensa aamulla ja alimmillaan keskiyöllä. Plasmassa kortisoli kiertää kolmessa fraktiossa: 80 % kiertää sitoutuneena kortisolia sitovaan globuliiniin (CBG), 10-15 % on sitoutunut albumiiniin, kun taas loput 5-10 % kiertää vapaana ja biologisesti aktiivisena kortisolina. Estrogeenit stimuloivat CBG:tä oraalisen ehkäisyn (OC) aikana, mikä johtaa kohonneisiin kortisolin kokonaispitoisuuksiin. Sitä vastoin vakavassa sairaudessa potilaaseen kohdistettu stressi aiheuttaa CBG:n laskun (interleukiini-6-tasojen välittämänä), mikä johtaa alhaiseen plasman kortisolin kokonaispitoisuuteen. HPA-akselin aktiivisuutta voidaan arvioida mittaamalla kortisolia plasmasta, syljestä, virtsasta ja hiuksista. Virtsa, sylki ja hiusten kortisoli edustavat vapaita kortisolin muotoja, mutta useimmat sylkianalyysit eivät ota huomioon kortisolin nopeaa muuttumista kortisoniksi, ja lisäksi syljen pitoisuuksia voivat vääristää oraaliset lääkkeet ja tupakointi. Lisäksi kortisolin (seerumi tai sylki) akuutissa arvioinnissa on etuja ja haittoja verrattuna integroituihin kortisolitasoihin (vuorokausivirtsa tai hiusten kortisoli). Steroidien aineenvaihduntareitti on äärimmäisen monimutkainen, ja steroidien metaboliittien yksityiskohtainen "jalanjälki" saattaa mahdollisesti lisätä tietoa kortisolin mittaamisen lisäksi. Esimerkiksi kortisolin eri alavirran metaboliittien välinen suhde voi antaa tietoa kortisolin ylimäärän etenemisestä. Lopuksi FK506:ta sitovat immunofiliinit, Fkbp4 ja Fkbp5, säätelevät glukokortikoidireseptorin nukleaarista translokaatiota, mikä johtaa glukokortikoiditoiminnan modulaatioon. FKBP5-geenin metylaatiotilan mittaamisen leukosyyteissä ehdotetaan olevan glukokortikoidikorvauksen biomarkkeri.

Tavoite ja näkökulmat Tutkimus tarjoaa uutta, alkuperäistä tietoa ja käsityksen kortisolin, hippokampuksen ja saaren tilavuuden patogeneettisestä roolista vaikeassa AN:ssa. Tämä näkemys voi mahdollisesti luoda erittäin perusteltuja uusia terapeuttisia kohteita.

Hypoteesi ja tutkimuskysymykset

1. Oletuksena on, että plasman, syljen, virtsan ja hiusten keskimääräisillä pitoisuuksilla arvioidut kortisolitasot liittyvät masennukseen, ahdistuneisuuteen ja AN:n vaikeusasteeseen, jotka on arvioitu validoitujen psykometristen mittareiden, alipainon asteen ja sairauskohtaisen HRQOL:n heikkenemisen perusteella. AN.
2. Oletuksena on, että kortisolitasot liittyvät MRI:llä arvioituihin aivoturson ja eristeen tilavuuksiin.
3. Yllä mainittujen assosiaatioiden oletetaan olevan merkittävästi vahvempia sitoutumattomien kortisolipitoisuuksien suhteen kuin perinteisen plasman kokonaispitoisuuden suhteen. Siten vapaalla sitoutumattomalla kortisolilla voi osoittautua olevan potentiaalia kliinisesti käyttökelpoiseksi tilaan liittyväksi biomarkkeriksi AN:ssa.