Кортизол, гиппокамп и островок при нервной анорексии. (EXCENTRICCAN)

Нервная анорексия, кортизол, гиппокамп и островок Нервная анорексия (АН) ухудшает качество жизни, вызывает самый высокий уровень смертности среди всех психических заболеваний и любых других хронических заболеваний в подростковом возрасте и представляет собой огромное экономическое бремя для здравоохранения. С тех пор, как болезнь была описана в прошлом веке, не было значительного улучшения методов лечения, и только несколько фармакологических методов лечения были протестированы в ограниченном количестве небольших контролируемых исследований. Однако восстановление веса связано с когнитивными улучшениями.

Голодание, а также психологический стресс активируют ось гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (ГГН) с вторичными аноректическими, депрессивными и когнитивными нарушениями. Было замечено, что уровень кортизола положительно коррелирует с тревогой и депрессией при НА. Таким образом, глюкокортикоиды могут быть вовлечены в порочный круг в развитии и поддержании НА.

Гиппокамп в лимбической системе содержит глюкокортикоидные рецепторы и является важной структурой для эмоциональных процессов, а также функций памяти. Атрофия гиппокампа явно была связана с хроническим стрессом и гиперкортизолемией в исследованиях синдрома Кушинга, депрессии и нервной анорексии. Однако причинно-следственные связи должны быть разрешены дальнейшими биохимическими и нейровизуализационными экспериментальными исследованиями. По сравнению с другими психическими расстройствами количество нейровизуализационных исследований при нервной анорексии относительно невелико. Однако исследования выявили глобальное и региональное уменьшение объема серого вещества, а также изменения микроструктуры белого вещества. Метаанализ показал, что у подростков наблюдалось большее уменьшение объема серого вещества, чем у взрослых. Другими пораженными нейроанатомическими областями являются префронтальная, теменная и височная кора, миндалевидное тело, островок, таламус и мозжечок, а также различные тракты белого вещества, такие как лучистый венец и верхние продольные пучки. В раннем течении заболевания выявляются структурно-функциональные изменения, большинство из которых частично или полностью обратимы при восстановлении массы тела. Областью повышенного интереса является островок. Островковая кора участвует в различных функциях, таких как эмоциональное осознание, принятие решений и сложные социальные функции, такие как эмпатия. Дополнительной ключевой функцией островка является интеграция интероцептивной информации, то есть внутренних физических ощущений, включая чувство голода. Кроме того, правый островок конкретно участвует в «самопознании». МРТ-исследования выявили увеличение объема правого островка у подростков и взрослых пациентов с анорексией, и это открытие коррелировало с ощущением полноты при истощении.

Ингибирование синтеза кортизола. Предварительные экспериментальные данные указывают на то, что ингибирование фармакологического синтеза кортизола может оказывать терапевтическое воздействие на депрессию. Мифепристон является конкурентным антагонистом кортизола, используемым терапевтически при синдроме Кушинга. Период полувыведения составляет примерно 20 часов. В Кокрейновском метаанализе лечения психозов и большой депрессии антиглюкокортикоидными препаратами был сделан вывод, что мифепристон в диапазоне доз 600–1200 мг/сут может улучшать психотические и депрессивные симптомы у пациентов с большой депрессией. В четырех небольших исследованиях частота побочных эффектов мифепристона была аналогична группе плацебо. Эффект мифепристона при НА был изучен только в одном исследовании с восемью пациентами при однократном приеме дозы 10 мг/кг, что продемонстрировало увеличение экскреции свободного кортизола с мочой и повышение уровня кортизола в плазме рано утром.

Оценка кортизола У здоровых людей циркулирующий кортизол имеет суточный характер со стабильным ритмом день-ночь-сон. Уровни кортизола достигают максимальной концентрации утром и надира в полночь. В плазме кортизол циркулирует в трех фракциях: 80% циркулирует в связанном с кортизолсвязывающим глобулином (КСГ), 10-15% связано с альбумином, а остальные 5-10% циркулируют в виде свободного и биологически активного кортизола. Эстрогены стимулируют CBG во время лечения оральными контрацептивами (ОК), что приводит к повышению общей концентрации кортизола. И наоборот, при тяжелом заболевании стресс, налагаемый на пациента, вызывает снижение CBG (опосредованное уровнями интерлейкина-6), что приводит к низким уровням общего кортизола в плазме. Активность оси HPA можно оценить путем измерения кортизола в плазме, слюне, моче и волосах. Моча, слюна и кортизол волос представляют собой свободные формы кортизола, но большинство анализов слюны не принимают во внимание быстрое превращение кортизола в кортизон, и, кроме того, концентрация слюны может быть искажена следами пероральных препаратов и курением. Кроме того, существуют преимущества и недостатки неотложной оценки кортизола (в сыворотке или слюне) по сравнению с интегрированными уровнями кортизола (суточная моча или кортизол в волосах). Путь метаболизма стероидов чрезвычайно сложен, и подробный «след» метаболитов стероидов потенциально может добавить информацию, выходящую за рамки измерения кортизола. Например, соотношение между различными нижестоящими метаболитами кортизола может предоставить информацию о течении избытка кортизола. Наконец, FK506-связывающие иммунофилины, Fkbp4 и Fkbp5 регулируют ядерную транслокацию глюкокортикоидного рецептора, что приводит к модуляции действия глюкокортикоидов. Предполагается, что измерение статуса метилирования гена FKBP5 в лейкоцитах является биомаркером замены глюкокортикоидов.

Цель и перспективы Исследование предоставит новые, оригинальные данные и понимание патогенетической роли кортизола, объема гиппокампа и островка при тяжелой нервной анорексии. Это понимание потенциально может привести к созданию новых терапевтических целей с высокой степенью обоснованности.

Гипотеза и вопросы исследования

1. Предполагается, что уровни кортизола, оцениваемые по средним концентрациям в плазме, слюне, моче и волосах, связаны с депрессией, тревогой и тяжестью нервной анорексии, оцениваемой на основе валидированных психометрических показателей, степени пониженной массы тела и ухудшения специфического для заболевания КЖСЗ у пациентов. АН.
2. Предполагается, что уровни кортизола связаны с измененными объемами гиппокампа и островка, оцениваемыми с помощью МРТ.
3. Предполагается, что вышеупомянутые ассоциации значительно сильнее для несвязанных концентраций кортизола, чем для традиционной общей концентрации в плазме. Таким образом, свободный несвязанный кортизол может оказаться клинически полезным биомаркером, связанным с состоянием, при НА.