Cortisol, hipocampo e ínsula na anorexia nervosa. (EXCENTRICCAN)

Anorexia nervosa, cortisol, hipocampo e ínsula A anorexia nervosa (AN) corrói a qualidade de vida, carrega a maior taxa de mortalidade de qualquer doença psiquiátrica e qualquer outra doença crônica na adolescência e representa um enorme fardo econômico para a saúde. Não houve melhora significativa dos tratamentos desde que a doença foi descrita no século passado, e apenas alguns tratamentos farmacológicos foram testados em um número limitado de pequenos estudos controlados. No entanto, a restauração do peso está associada a melhorias cognitivas.

A fome, assim como o estresse psicológico, ativa o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) com efeitos secundários anorexígenos, depressiogênicos e prejudiciais à cognição. Observou-se que o nível de cortisol se correlacionou positivamente com ansiedade e depressão na AN. Assim, os glicocorticóides podem estar envolvidos em um círculo vicioso no desenvolvimento e manutenção da AN.

O hipocampo no sistema límbico contém receptores de glicocorticóides e é uma estrutura crítica para processos emocionais, bem como funções de memória. A atrofia do hipocampo tem sido claramente relacionada ao estresse crônico e à hipercortisolemia em estudos sobre síndrome de Cushing, depressão e AN. No entanto, as associações de causa e efeito precisam ser resolvidas por mais estudos experimentais bioquímicos e de neuroimagem. Em comparação com outros transtornos de saúde mental, o número de estudos de neuroimagem na AN é relativamente pequeno. No entanto, estudos têm revelado redução global e regional do volume da substância cinzenta, bem como alterações na microestrutura da substância branca. Uma meta-análise mostrou que pacientes adolescentes tiveram maior redução no volume de massa cinzenta do que adultos. Outras regiões neuroanatômicas afetadas são o córtex pré-frontal, parietal e temporal, amígdala, ínsula, tálamo e cerebelo, bem como vários tratos de substância branca, como corona radiata e fascículos longitudinais superiores. Alterações estruturais e funcionais têm sido detectadas no curso precoce da doença, sendo a maioria parcial ou totalmente reversível com a restauração do peso. Uma área de grande interesse é a ínsula. O córtex insular está envolvido em uma variedade de funções, como consciência emocional, tomada de decisões e funções sociais complexas, como empatia. Uma função chave adicional da ínsula é a integração de informações interoceptivas, ou seja, sensações físicas internas, incluindo fome. Além disso, a ínsula direita está especificamente envolvida no "auto-reconhecimento". Estudos de ressonância magnética revelaram aumento do volume da ínsula direita em pacientes adolescentes e adultos com AN e esse achado foi correlacionado com a ruminação de ser gordo enquanto está emaciado.

Inibição da síntese de cortisol Evidências experimentais preliminares indicam que a inibição da síntese farmacológica de cortisol pode ter efeitos terapêuticos na depressão. A mifepristona é um antagonista competitivo do cortisol usado terapeuticamente na síndrome de Cushing. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 20 h. Em uma metanálise Cochrane do tratamento com medicamentos antiglicocorticóides para psicose e depressão maior, concluiu-se que o mifepristona em uma faixa de dose de 600-1200 mg/dia pode melhorar os sintomas psicóticos e depressivos em pacientes com depressão maior. Em quatro pequenos estudos, a incidência de efeitos colaterais da mifepristona foi semelhante aos grupos de placebo. O efeito da mifepristona na AN foi explorado apenas em um estudo com oito pacientes em dose única de 10 mg/kg, que demonstrou aumento na excreção urinária de cortisol livre e nos níveis plasmáticos de cortisol matinal.

Avaliações de cortisol Em indivíduos saudáveis, o cortisol circulante tem um padrão diurno, com um ritmo estável de dia-noite-sono. Os níveis de cortisol atingem concentrações máximas pela manhã e nadir à meia-noite. No plasma, o cortisol circula em três frações: 80% circula ligado à globulina de ligação ao cortisol (CBG), 10-15% está ligado à albumina, enquanto os 5-10% restantes circulam como cortisol livre e biologicamente ativo. Os estrogênios estimulam o CBG durante o tratamento com contracepção oral (OC), o que leva a concentrações elevadas de cortisol total. Por outro lado, na doença grave, o estresse imposto ao paciente faz com que o CBG diminua (mediado pelos níveis de interleucina-6), o que resulta em baixos níveis plasmáticos totais de cortisol. A atividade do eixo HPA pode ser avaliada medindo o cortisol no plasma, saliva, urina e cabelo. O cortisol na urina, na saliva e no cabelo representam as formas livres de cortisol, mas a maioria dos testes de saliva não leva em consideração a rápida conversão de cortisol em cortisona e, além disso, as concentrações de saliva podem ser influenciadas por vestígios de medicamentos orais e tabagismo. Além disso, existem vantagens e desvantagens da avaliação aguda do cortisol (sérico ou saliva) versus níveis integrados de cortisol (urina diurna ou cortisol no cabelo). A via metabólica dos esteróides é extremamente complicada e uma "pegada" detalhada dos metabólitos dos esteróides pode potencialmente adicionar informações além da medição do cortisol. Por exemplo, uma proporção entre diferentes metabólitos de cortisol a jusante pode fornecer informações sobre o curso do excesso de cortisol. Finalmente, as imunofilinas de ligação ao FK506, Fkbp4 e Fkbp5 regulam a translocação nuclear do receptor de glicocorticóide, resultando na modulação da ação do glicocorticóide. A medição do status de metilação do gene FKBP5 em leucócitos é sugerida como um biomarcador para a reposição de glicocorticóides.

Objetivo e perspectivas O estudo fornecerá dados novos e originais e insights sobre o papel patogenético do cortisol, hipocampo e volume insular na AN grave. Essa percepção pode potencialmente gerar novos alvos terapêuticos altamente garantidos.

Hipótese e questões de pesquisa

1. Supõe-se que os níveis de cortisol avaliados por concentrações médias no plasma, saliva, urina e cabelo estejam associados à depressão, ansiedade e gravidade da AN, avaliados com base em medidas psicométricas validadas, grau de baixo peso e comprometimento da QVRS específica da doença em UM.
2. Supõe-se que os níveis de cortisol estejam associados a volumes alterados de hipocampo e ínsula avaliados por ressonância magnética.
3. Supõe-se que as associações acima mencionadas sejam significativamente mais fortes para as concentrações de cortisol livre do que para a concentração total tradicional no plasma. Assim, o cortisol livre não ligado pode provar ter o potencial de ser um biomarcador relacionado ao estado clinicamente útil na AN.