Studie acalabrutinibu plus venetoclax a rituximabu u účastníků s léčbou naivního lymfomu z plášťových buněk (TrAVeRse)

Kritéria pro zařazení:

Stáří

1. V době podpisu informovaného souhlasu musí být účastník ≥ 18 let nebo zákonný věk souhlasu v jurisdikci, ve které studie probíhá, podle toho, která hodnota je vyšší.

   Typ účastníka a charakteristika onemocnění

2. Histologicky dokumentovaný MCL na základě kritérií stanovených Světovou zdravotnickou organizací s dokumentací chromozomální translokace t(11;14) (q13;q32) a/nebo nadměrné exprese cyklinu D1 ve spojení s jinými relevantními markery (např. PAX5).
3. Klinické stadium II, III nebo IV podle klasifikace Ann Arbor a vyžadující léčbu podle názoru ošetřujícího lékaře.

4. Alespoň 1 měřitelné místo onemocnění na Luganskou klasifikaci pro NHL (příloha K). Místo onemocnění musí být > 1,5 cm v dlouhé ose bez ohledu na měření krátké osy nebo > 1,0 cm v krátké ose bez ohledu na měření dlouhé osy a jasně měřitelné ve 2 kolmých rozměrech, jak je hodnoceno diagnostickou kvalitou CT (MRI může být používá se pro účastníky, kteří jsou buď alergičtí na CT kontrastní látky nebo mají renální insuficienci, která podle institucionálních směrnic omezuje použití CT kontrastních látek).

   NEBO Účastník s leukemickou nenodální prezentací MCL s převážně splenomegalií a postižením kostní dřeně (BM) nebo periferní krve.

5. Východní kooperativní onkologická skupina PS 0, 1 nebo 2 a ECOG PS 3, pokud je špatný PS způsoben lymfomem.
6. Potvrzená dostupnost dostatečného množství vzorků nádoru FFPE pro centrální laboratorní genomické profilování, včetně TP53 a klonové identifikace pro testování MRD. Účastníci s leukemickým nenodálním MCL mohou být zapsáni s dostupnou tkání BM. Pro neuzlinové leukemické účastníky MCL a v případě, že nodální nebo extranodální tkáň není snadno dostupná a invazivní biopsie bude pro účastníka představovat významné riziko, může být účastník zapsán bez biopsie tkáně, pokud je MCL potvrzen biopsií BM a dostatečným BM biopsie a aspirát pro testování TP53, profilování nádoru a identifikaci klonů pro testování MRD.
7. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně.

Pohlaví a antikoncepční/bariérové ​​požadavky 8 Mužské a/nebo ženské antikoncepce Používání antikoncepce muži nebo ženami by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií.

1. Mužští účastníci:

   - Účastníci mužského pohlaví s partnerkou ve fertilním věku by měli používat kondom od registrace, po celou dobu studie až do 90 dnů po poslední dávce venetoklaxu nebo rituximabu, podle toho, co je delší.

   - U netehotných potenciálně fertilních partnerek by měla být také zvážena doporučení ohledně antikoncepce. Mužský účastník musí souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu během studie až do 90 dnů po poslední dávce venetoklaxu nebo rituximabu, podle toho, co je delší.

2. Ženské účastnice:

   • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru před zahájením intervence ve studii (1. cyklus, 1. den) a musí souhlasit s tím, že se zdrží kojení během účasti ve studii a alespoň 12 měsíců po posledním podání léku.
   • Účastnice ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí souhlasit s použitím jedné vysoce účinné formy antikoncepce od zápisu, po celou dobu studie a alespoň 2 dny po poslední dávce acalabrutinibu, alespoň 6 měsíců po poslední dávka venetoklaxu a nejméně 12 měsíců po poslední dávce rituximabu, podle toho, co je delší.

Informovaný souhlas 9 Schopný dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými v ICF a v tomto protokolu 10 Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu s volitelnými informacemi o genetickém výzkumu před odběrem vzorků pro volitelný genetický výzkum, který podporuje Genomická iniciativa.

Kritéria vyloučení:

Zdravotní podmínky

1. Aktivní postižení CNS lymfomem nebo leptomeningeálním onemocněním

2. Současné nebo předchozí aktivní malignity vyžadující protinádorovou léčbu s výjimkou:

   - adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže

   - rakovina in situ

   - anamnéza rakoviny bez známek recidivy ≥ 2 roky před zařazením

   - lokální radioterapeutické pole, které se nepřekrývá s místy onemocnění MCL a účastník se zotavil z jakékoli toxicity.

   - antihormonální terapie jsou povoleny po projednání s lékařem sponzora

3. Účastníci, u kterých je cílem terapie debulking tumoru před ASCT
4. Jakékoli závažné nebo život ohrožující onemocnění, zdravotní stav (např. nekontrolovaná hypertenze, krvácivá diatéza) nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru výzkumníka mohly ohrozit bezpečnost účastníka, narušit absorpci nebo metabolismus studijní intervence (acalabrutinib, rituximab, venetoklax) nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku
5. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo neléčené symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 (střední) nebo třídy 4 (těžké) podle definice funkční klasifikace New York Heart Association nebo QTc > 480 ms při screeningu. Výjimka: Zapsat se mohou účastníci s kontrolovanou asymptomatickou fibrilací síní během screeningu.
6. Jakákoli aktivní nekontrolovaná infekce (bakteriální, virová, plísňová nebo jiná infekce), definovaná jako projevující přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí a bez zlepšení, navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě, která ji podle názoru zkoušejícího činí nežádoucí nebo představuje bezpečnost riziko pro účastníka účastnit se studie.

7. HIV infekce. Podle standardu péče by měly být výsledky sérologie HIV známy před zahájením intervence ve studii. V akutní situaci může k registraci dojít bez výsledků sérologie HIV, ale musí být k dispozici před zahájením studijní intervence

   Vyloučení účastníci: Účastníci s aktivní infekcí HIV (tj. s detekovatelnou virovou zátěží pomocí PCR) jsou vyloučeni.

   Zahrnutí účastníci: HIV pozitivní účastníci, kteří dostávají antiretrovirovou léčbu s nedetekovatelnou virovou náloží pomocí PCR, mohou být zapsáni po diskusi s HIV lékařem účastníka a lékařským monitorem sponzora. Je třeba zvážit možné interakce mezi antiretrovirovými léky a studijními intervencemi.

8. Sérologický stav odrážející aktivní hepatitidu B nebo C. Podle standardní péče by měly být výsledky sérologického vyšetření hepatitidy známy před zahájením studijní intervence. V akutní situaci může k zařazení do studie dojít bez výsledků sérologie hepatitidy, ale musí být k dispozici před zahájením studijní intervence.

   (a) Účastníci, kteří jsou HBsAg pozitivní nebo PCR pozitivní na hepatitidu B, nebudou způsobilí. Účastníci, kteří jsou pozitivní na protilátky proti HBc a kteří jsou negativní na HBsAg, budou muset mít před zařazením negativní výsledek PCR. Účastníci, kteří mají ochranné titry HBsAb po očkování, budou způsobilí.

   (b) Účastníci, kteří jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C a jsou pozitivní na HCV-PCR, nebudou způsobilí.

9. Anamnéza nebo pokračující potvrzená progresivní multifokální leukoencefalopatie.
10. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před první dávkou studijní intervence (cyklus 1, den 1).
11. Nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie nebo idiopatická trombocytopenická purpura.
12. Aktivní krvácení z gastrointestinálního vředu, kromě náhodného nálezu identifikovaného při endoskopii, který lze přičíst MCL
13. Účastníci se známou přecitlivělostí na acalabrutinib, venetoklax nebo rituximab nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.
14. Známá alergie na látky snižující hladinu kyseliny močové (např. inhibitory xantinoxidázy nebo rasburikáza)
15. Závažné předchozí reakce na monoklonální protilátky
16. Známý nedostatek glukózo-6-fosfátdehydrogenázy
17. Malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce, resekce žaludku, rozsáhlá resekce tenkého střeva, která pravděpodobně ovlivní absorpci, symptomatické zánětlivé onemocnění střev, částečná nebo úplná střevní obstrukce nebo restrikce žaludku a bariatrické operace, jako je žaludeční bypass nebo neschopnost spolkněte formulovaný přípravek (tablety).

18. V současné době těhotná (potvrzeno pozitivním těhotenským testem) nebo kojíte

    Předcházející/souběžná terapie

19. Jakékoli předchozí terapie pro léčbu MCL
20. Požadavek pokračující léčby silným inhibitorem/induktorem CYP3A4 nebo jeho užívání během 7 dnů před první dávkou (1. cyklus) acalabrutinibu nebo venetoklaxu 21 Požadavek pokračující antikoagulace warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K (např. fenprokumon). Výjimkou jsou DOAC rivaroxaban, apixaban, edoxaban a dabigatran

22 Vyžadující pokračující imunosupresivní léčbu, včetně systémových nebo enterických kortikosteroidů s výjimkou:

• Lokální nebo inhalační kortikosteroidy nebo nízké dávky perorálních steroidů (≤ 20 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně) jako terapie pro komorbidní stavy
• Krátké kúry glukokortikoidů nad 20 mg prednisonu po dobu ne delší než 14 dní pro komorbidní stavy.

• Systémové použití kortikosteroidů jako předfáze ke kontrole projevů MCL

  23 Podstoupil velký chirurgický zákrok (s výjimkou umístění cévního vstupu nebo pro diagnostiku) do 28 dnů od první dávky studijní intervence (1. cyklus, den 1) 24 Příjem živé, oslabené vakcíny do 28 dnů před první dávkou studijní intervence (1. cyklus 1) (kromě vakcíny proti COVID-19).

Viz část 6.9, kde jsou uvedeny seznamy zakázaných (tabulka 15) a omezených (tabulka 16) současně podávaných léků.

Zkušenosti z předchozí/souběžné klinické studie 25 Souběžná účast v jiné klinické studii

Jiné výjimky 26 Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie).

27 Úsudek zkoušejícího, že účastník by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržel studijní postupy, omezení a požadavky.

28 Předchozí zápis do této studie.