Un estudio de acalabrutinib más venetoclax y rituximab en participantes con linfoma de células del manto sin tratamiento previo (TrAVeRse)

Criterios de inclusión:

Edad

1. El participante debe tener ≥ 18 años o la edad legal de consentimiento en la jurisdicción en la que se lleva a cabo el estudio, la que sea mayor, al momento de firmar el consentimiento informado.

   Tipo de participante y características de la enfermedad

2. MCL documentado histológicamente según los criterios establecidos por la Organización Mundial de la Salud con documentación de translocación cromosómica t(11;14) (q13;q32) y/o sobreexpresión de ciclina D1 en asociación con otros marcadores relevantes (p. ej., CD5, CD19, CD20 o PAX5).
3. Etapa clínica II, III o IV según la clasificación de Ann Arbor y que requiere tratamiento según la opinión del médico tratante.

4. Al menos 1 sitio medible de la enfermedad según la Clasificación de Lugano para NHL (Apéndice K). El sitio de la enfermedad debe ser > 1,5 cm en el eje largo, independientemente de la medición del eje corto o > 1,0 cm en el eje corto, independientemente de la medición del eje largo, y claramente medible en 2 dimensiones perpendiculares, según lo evaluado por TC de calidad diagnóstica (la resonancia magnética puede ser utilizado para participantes que son alérgicos a los medios de contraste para TC o que tienen insuficiencia renal que, según las pautas institucionales, restringe el uso de medios de contraste para TC).

   O Participante con presentación leucémica de LCM no ganglionar principalmente con esplenomegalia y afectación de la médula ósea (MO) o de la sangre periférica.

5. Eastern Cooperative Oncology Group PS de 0, 1 o 2 y ECOG PS de 3 si la PS deficiente se debe a un linfoma.
6. Disponibilidad confirmada de suficientes muestras de tumores FFPE para el perfil genómico del laboratorio central, incluido TP53 e identificación de clones para pruebas de MRD. Los participantes con LCM no ganglionar leucémico pueden inscribirse con tejido BM disponible. Para los participantes con LCM leucémico no ganglionar y cuando el tejido ganglionar o extraganglionar no es fácilmente accesible y una biopsia invasiva causará un riesgo significativo para el participante, el participante puede inscribirse sin una biopsia de tejido si el LCM se confirma mediante una biopsia de MO y suficiente MO. biopsia y aspirado proporcionados para pruebas de TP53, perfiles de tumores e identificación de clones para pruebas de MRD.
7. Función adecuada de órganos y médula ósea.

Sexo y requisitos anticonceptivos/de barrera 8 Hombre y/o mujer El uso de anticonceptivos por parte de hombres o mujeres debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos.

1. Participantes masculinos:

   - Los participantes masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un condón desde la inscripción, durante todo el estudio hasta 90 días después de la última dosis de venetoclax o rituximab, lo que sea más largo.

   - Para las parejas potencialmente fértiles no embarazadas, también se deben considerar las recomendaciones de anticoncepción. Un participante masculino debe aceptar abstenerse de donar esperma durante todo el estudio hasta 90 días después de la última dosis de venetoclax o rituximab, lo que sea más largo.

2. Mujeres participantes:

   • Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero antes del inicio de la intervención del estudio (día 1 del ciclo 1) y aceptar abstenerse de amamantar durante la participación en el estudio y al menos 12 meses después de la última administración del fármaco.
   • Las participantes femeninas en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz desde el momento de la inscripción, durante todo el estudio y al menos 2 días después de la última dosis de acalabrutinib, al menos 6 meses después de la última dosis de venetoclax, y al menos 12 meses después de la última dosis de rituximab, lo que sea más largo.

Consentimiento informado 9 Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en la ICF y en este protocolo 10 Provisión de información de investigación genética opcional por escrito firmada y fechada consentimiento informado antes de la recolección de muestras para investigación genética opcional que respalda la Iniciativa Genómica.

Criterio de exclusión:

Condiciones médicas

1. Compromiso activo del SNC por linfoma o enfermedad leptomeníngea

2. Neoplasias malignas activas actuales o previas que requieren terapia contra el cáncer, excepto:

   - cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente

   - cáncer in situ

   - antecedentes de cáncer sin evidencia de recurrencia durante ≥ 2 años antes de la inscripción

   - campo de radioterapia local que no se superpone con sitios de enfermedad de MCL y el participante se había recuperado de cualquier toxicidad.

   - las terapias antihormonales están permitidas después de discutirlo con el monitor médico del patrocinador

3. Participantes para quienes el objetivo del tratamiento es la reducción del tumor antes del TACM
4. Cualquier enfermedad grave o potencialmente mortal, afección médica (p. ej., hipertensión no controlada, diátesis hemorrágica) o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del participante, interferir con la absorción o el metabolismo de la intervención del estudio (acalabrutinib, rituximab, venetoclax) o poner los resultados del estudio en riesgo indebido
5. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias sintomáticas no controladas o no tratadas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de Clase 3 (moderada) o Clase 4 (grave) según lo define la Clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York , o QTc > 480 ms en la selección. Excepción: Los participantes con fibrilación auricular asintomática controlada durante la selección pueden inscribirse.
6. Cualquier infección activa no controlada (bacteriana, viral, fúngica u otra infección), definida como la presentación de signos/síntomas continuos relacionados con la infección y sin mejoría, a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento, que en opinión del investigador la hace indeseable o plantea un problema de seguridad. riesgo para el participante de participar en el estudio.

7. infección por VIH Según el estándar de atención, los resultados de la serología del VIH deben conocerse antes del inicio de la intervención del estudio. En la situación aguda, el registro puede ocurrir sin los resultados de la serología del VIH, pero debe estar disponible antes del inicio de la intervención del estudio.

   Participantes excluidos: Se excluyen los participantes con infección activa por VIH (es decir, con carga viral detectable por PCR).

   Participantes incluidos: los participantes VIH positivos que reciben tratamiento antirretroviral con carga viral indetectable por PCR pueden inscribirse luego de discutirlo con el médico de VIH del participante y el monitor médico patrocinador. Se deben considerar las posibles interacciones entre los medicamentos antirretrovirales y las intervenciones del estudio.

8. Estado serológico que refleje la hepatitis B o C activa. Según el estándar de atención, los resultados de la serología de la hepatitis deben conocerse antes del inicio de la intervención del estudio. En la situación aguda, la inscripción puede ocurrir sin los resultados de la serología de la hepatitis, pero debe estar disponible antes del inicio de la intervención del estudio.

   (a) Los participantes que sean positivos para HBsAg o PCR para hepatitis B no serán elegibles. Los participantes que sean positivos para anticuerpos anti-HBc y que sean negativos para HBsAg deberán tener un resultado de PCR negativo antes de la inscripción. Serán elegibles los participantes que tengan títulos protectores de HBsAb después de la vacunación.

   (b) Los participantes con anticuerpos contra la hepatitis C positivos y HCV-PCR positivos no serán elegibles.

9. Antecedentes o leucoencefalopatía multifocal progresiva confirmada en curso.
10. Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio (día 1 del ciclo 1).
11. Anemia hemolítica autoinmune no controlada o púrpura trombocitopénica idiopática.
12. Sangrado activo de una úlcera gastrointestinal, excepto hallazgo incidental identificado en la endoscopia que es atribuible a MCL
13. Participantes con hipersensibilidad conocida a acalabrutinib, venetoclax o rituximab o a cualquiera de los excipientes del producto.
14. Alergia conocida a los agentes reductores del ácido úrico (por ejemplo, inhibidores de la xantina oxidasa o rasburicasa)
15. Reacciones previas graves a anticuerpos monoclonales
16. Deficiencia conocida de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
17. Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, resección del estómago, resección extensa del intestino delgado que probablemente afecte la absorción, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática, obstrucción intestinal parcial o completa, o restricciones gástricas y cirugía bariátrica, como derivación gástrica o incapacidad para tragar el producto formulado (tabletas).

18. Actualmente embarazada (confirmada con prueba de embarazo positiva) o amamantando

    Terapia previa/concomitante

19. Cualquier terapia anterior para el tratamiento del LCM
20. Requerir tratamiento continuo con un inhibidor/inductor potente de CYP3A4 o su uso dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis (Ciclo 1 Día 1) de acalabrutinib o venetoclax 21 Requerir anticoagulación continua con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes (p. ej., fenprocumon). Las excepciones son los DOAC rivaroxabán, apixabán, edoxabán y dabigatrán.

22 Requerir terapia inmunosupresora continua, incluidos corticosteroides sistémicos o entéricos, excepto:

• Corticosteroides tópicos o inhalados o esteroides orales en dosis bajas (≤ 20 mg de prednisona o equivalente por día) como terapia para condiciones comórbidas
• Cursos cortos de glucocorticoides en exceso de 20 mg de prednisona por no más de 14 días para condiciones comórbidas.

• Uso sistémico de corticoides como prefase para controlar las manifestaciones del LCM

  23 Recibió una cirugía mayor (excluyendo la colocación de acceso vascular o para el diagnóstico) dentro de los 28 días de la primera dosis de la intervención del estudio (Ciclo 1 Día 1) 24 Recibió la vacuna viva atenuada dentro de los 28 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio (Ciclo 1 Día 1) (excepto vacuna COVID-19).

Consulte la Sección 6.9 para ver las listas de medicamentos concomitantes prohibidos (Tabla 15) y restringidos (Tabla 16).

Experiencia previa/concurrente en estudios clínicos 25 Participación simultánea en otro estudio clínico

Otras exclusiones 26 Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio).

27 Juicio del investigador de que el participante no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.

28 Inscripción previa en el presente estudio.