En studie av Acalabrutinib Plus Venetoclax og Rituximab hos deltakere med behandlingsnaivt mantelcellelymfom (TrAVeRse)

Inklusjonskriterier:

Alder

1. Deltakeren må være ≥ 18 år eller den lovlige samtykkealderen i jurisdiksjonen der studien finner sted, avhengig av hva som er størst, på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.

   Type deltaker og sykdomsegenskaper

2. Histologisk dokumentert MCL basert på kriterier fastsatt av Verdens helseorganisasjon med dokumentasjon av kromosomal translokasjon t(11;14) (q13;q32) og/eller overekspresjon av cyclin D1 i assosiasjon med andre relevante markører (f.eks. CD5, CD19, CD20 eller PAX5).
3. Klinisk stadium II, III eller IV av Ann Arbor Klassifisering og krever behandling etter den behandlende klinikerens oppfatning.

4. Minst 1 målbart sykdomssted per Lugano-klassifisering for NHL (vedlegg K). Sykdomsstedet må være > 1,5 cm i langaksen uavhengig av kortaksemåling eller > 1,0 cm i kortakse uavhengig av langaksemåling, og klart målbart i 2 perpendikulære dimensjoner, vurdert ved diagnostisk kvalitet CT (MR kan være brukes til deltakere som enten er allergiske mot CT-kontrastmidler eller har nyresvikt som i henhold til institusjonelle retningslinjer begrenser bruken av CT-kontrastmidler).

   ELLER Deltaker med leukemisk non-nodal MCL-presentasjon med hovedsakelig splenomegali og benmarg (BM) eller perifert blodpåvirkning.

5. Eastern Cooperative Oncology Group PS på 0, 1 eller 2 og ECOG PS på 3 hvis dårlig PS skyldes lymfom.
6. Bekreftet tilgjengelighet av tilstrekkelig FFPE-svulstprøver for genomisk profilering i sentrallaboratoriet, inkludert TP53 og klonidentifikasjon for MRD-testing. Deltakere med leukemisk ikke-nodal MCL kan bli registrert med tilgjengelig BM-vev. For ikke-nodal leukemiske MCL-deltakere og når nodal eller ekstranodal vev ikke er lett tilgjengelig og en invasiv biopsi vil medføre en betydelig risiko for deltakeren, kan deltakeren registreres uten en vevsbiopsi hvis MCL er bekreftet av en BM-biopsi og tilstrekkelig BM biopsi og aspirat gitt for TP53-testing, tumorprofilering og klonidentifikasjon for MRD-testing.
7. Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon.

Kjønn og prevensjons-/barrierekrav 8 Mannlig og/eller kvinnelig bruk av prevensjon av menn eller kvinner bør være i samsvar med lokale forskrifter angående prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier.

1. Mannlige deltakere:

   - Mannlige deltakere med en kvinnelig partner i fertil alder bør bruke kondom fra påmelding, gjennom hele studien til 90 dager etter siste dose venetoclax eller rituximab, avhengig av hva som er lengst.

   - For ikke-gravide potensielt fertile partnere bør prevensjonsanbefalinger også vurderes. En mannlig deltaker må godta å avstå fra sæddonasjon gjennom hele studien inntil 90 dager etter siste dose av venetoclax eller rituximab, avhengig av hva som er lengst.

2. Kvinnelige deltakere:

   • Kvinner i fertil alder må ha negativt resultat på serumgraviditetstest før start av studieintervensjon (syklus 1 dag 1) og samtykke i å avstå fra amming under studiedeltakelsen og minst 12 måneder etter siste legemiddeladministrering.
   • Kvinnelige deltakere i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner, må samtykke i å bruke én svært effektiv prevensjonsform fra registrering, gjennom hele studien og minst 2 dager etter siste dose av acalabrutinib, minst 6 måneder etter siste dose venetoklaks, og minst 12 måneder etter siste dose av rituximab, avhengig av hva som er lengst.

Informert samtykke 9 I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og restriksjonene oppført i ICF og i denne protokollen 10 Levering av signert og datert skriftlig valgfri genetisk forskningsinformasjon informert samtykke før innsamling av prøver for valgfri genetisk forskning som støtter Genomisk initiativ.

Ekskluderingskriterier:

Medisinsk tilstand

1. Aktiv CNS-involvering ved lymfom eller leptomeningeal sykdom

2. Nåværende eller tidligere aktive maligniteter som krever kreftbehandling unntatt:

   - tilstrekkelig behandlet hudkreft i basalceller eller plateepitel

   - in situ kreft

   - kreft i anamnesen uten tegn på tilbakefall i ≥ 2 år før registrering

   - lokalt strålebehandlingsfelt som ikke overlapper med steder med MCL-sykdom, og deltakeren var kommet seg etter eventuell toksisitet.

   - antihormonbehandlinger er tillatt etter diskusjon med sponsors medisinske monitor

3. Deltakere for hvem målet med terapi er tumordebulking før ASCT
4. Enhver alvorlig eller livstruende sykdom, medisinsk tilstand (f.eks. ukontrollert hypertensjon, blødende diatese) eller dysfunksjon i organsystemet som, etter etterforskerens mening, kan kompromittere deltakersikkerheten, forstyrre absorpsjonen eller metabolismen av studieintervensjonen (acalabrutinib, rituximab, venetoclax) eller sette studieresultatene i unødig risiko
5. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som ukontrollerte eller ubehandlede symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening, eller enhver klasse 3 (moderat) eller klasse 4 (alvorlig) hjertesykdom som definert av New York Heart Association Functional Classification , eller QTc > 480 msek ved screening. Unntak: Deltakere med kontrollert, asymptomatisk atrieflimmer under screening kan meldes inn.
6. Enhver aktiv ukontrollert infeksjon (bakteriell, viral, sopp- eller annen infeksjon), definert som å vise pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen og uten bedring, til tross for passende antibiotika eller annen behandling, som etter etterforskerens mening gjør den uønsket eller utgjør en sikkerhet risiko for deltakeren for å delta i studien.

7. HIV-infeksjon. I henhold til standard for omsorg bør resultatene av HIV-serologi være kjent før start av studieintervensjon. I den akutte situasjonen kan registrering skje uten resultater av HIV-serologien, men må være tilgjengelig før studiestart starter

   Ekskluderte deltakere: Deltakere med aktiv HIV-infeksjon (dvs. med påvisbar virusmengde ved PCR) ekskluderes.

   Inkluderte deltakere: HIV-positive deltakere som mottar antiretroviral behandling med uoppdagbar virusmengde ved PCR, kan bli registrert etter diskusjon med deltakerens HIV-lege og sponsormedisinsk monitor. Potensielle interaksjoner mellom antiretrovirale medisiner og studieintervensjoner bør vurderes.

8. Serologisk status som gjenspeiler aktiv hepatitt B eller C. I henhold til standardbehandling bør resultatene av hepatittserologi være kjent før start av studieintervensjon. I den akutte situasjonen kan påmelding skje uten resultater fra hepatittserologien, men må være tilgjengelig før start av studieintervensjon.

   (a) Deltakere som er HBsAg-positive eller hepatitt B PCR-positive vil ikke være kvalifisert. Deltakere som er anti-HBc-antistoff-positive og som er HBsAg-negative, må ha et negativt PCR-resultat før påmelding. Deltakere som har beskyttende titre av HBsAb etter vaksinasjon vil være kvalifisert.

   (b) Deltakere som er hepatitt C-antistoff-positive og er HCV-PCR-positive vil ikke være kvalifisert.

9. Anamnese eller pågående bekreftet progressiv multifokal leukoencefalopati.
10. Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før første dose av studieintervensjon (syklus 1 dag 1).
11. Ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi eller idiopatisk trombocytopenisk purpura.
12. Aktiv blødning fra et gastrointestinalt sår, bortsett fra tilfeldige funn identifisert ved endoskopi som kan tilskrives MCL
13. Deltakere med kjent overfølsomhet overfor acalabrutinib, venetoclax eller rituximab eller noen av hjelpestoffene i produktet.
14. Kjent allergi mot urinsyresenkende midler (f.eks. xantinoksidasehemmere eller rasburikase)
15. Alvorlige tidligere reaksjoner på monoklonale antistoffer
16. Kjent glukose-6-fosfat dehydrogenase mangel
17. Malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, reseksjon av magen, omfattende tynntarmsreseksjon som sannsynligvis vil påvirke absorpsjonen, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom, delvis eller fullstendig tarmobstruksjon, eller gastriske restriksjoner og fedmekirurgi, som gastrisk bypass eller manglende evne til å svelge det formulerte produktet (tabletter).

18. For øyeblikket gravid (bekreftet med positiv graviditetstest) eller ammer

    Tidligere/Samtidig terapi

19. Eventuelle tidligere terapier for behandling av MCL
20. Krever fortsatt behandling med en sterk CYP3A4-hemmer/induktor eller bruk innen 7 dager før første dose (syklus 1 dag 1) av acalabrutinib eller venetoclax 21 Krever fortsatt antikoagulasjon med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister (f.eks. fenprocoumon). Unntak er DOAC rivaroxaban, apixaban, edoxaban og dabigatran

22 Krever pågående immunsuppressiv terapi, inkludert systemiske eller enteriske kortikosteroider unntatt:

• Aktuelle eller inhalerte kortikosteroider eller lavdose orale steroider (≤ 20 mg prednison eller tilsvarende per dag) som terapi for komorbide tilstander
• Korte kurer med glukokortikoider på over 20 mg prednison i ikke mer enn 14 dager for komorbide tilstander.

• Systemisk bruk av kortikosteroider som en prefase for å kontrollere MCL-manifestasjoner

  23 Mottatt større kirurgi (unntatt plassering av vaskulær tilgang eller for diagnose) innen 28 dager etter første dose med studieintervensjon (syklus 1 dag 1) 24 Mottak av levende, svekket vaksine innen 28 dager før første dose studieintervensjon (syklus 1 dag) 1) (unntatt covid-19-vaksine).

Se avsnitt 6.9 for lister over forbudte (tabell 15) og begrensede (tabell 16) samtidige medisiner.

Tidligere/samtidig klinisk studieerfaring 25 Samtidig deltakelse i en annen klinisk studie

Andre unntak 26 Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte ved studiestedet).

27 Vurdering fra etterforskeren om at deltakeren ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at deltakeren vil overholde studiens prosedyrer, restriksjoner og krav.

28 Tidligere påmelding i denne studien.