Исследование комбинации акалабрутиниб плюс венетоклакс и ритуксимаб у участников с лимфомой из клеток мантийной зоны, ранее не получавших лечения (TrAVeRse)

Критерии включения:

Возраст

1. Участник должен быть ≥ 18 лет или возраста согласия, установленного законом в юрисдикции, в которой проводится исследование, в зависимости от того, что больше, на момент подписания информированного согласия.

   Тип участника и характеристики заболевания

2. Гистологически подтвержденный MCL, основанный на критериях, установленных Всемирной организацией здравоохранения, с документацией хромосомной транслокации t(11;14) (q13;q32) и/или сверхэкспрессией циклина D1 в сочетании с другими соответствующими маркерами (например, CD5, CD19, CD20 или ПАКС5).
3. Клиническая стадия II, III или IV по классификации Анн-Арбор, требующая лечения по мнению лечащего врача.

4. Не менее 1 поддающегося измерению очага заболевания в соответствии с Классификацией Лугано для НХЛ (Приложение K). Очаг заболевания должен быть > 1,5 см по длинной оси независимо от измерения по короткой оси или > 1,0 см по короткой оси независимо от измерения по длинной оси и четко измеряться в 2-х перпендикулярных измерениях по оценке диагностического качества КТ (МРТ может быть используется для участников, у которых либо аллергия на контрастные вещества для КТ, либо почечная недостаточность, что в соответствии с руководящими принципами учреждения ограничивает использование контрастных веществ для КТ).

   ИЛИ Участник с лейкемическим неузловым проявлением MCL с преимущественно спленомегалией и поражением костного мозга (BM) или периферической крови.

5. Восточная кооперативная онкологическая группа PS 0, 1 или 2 и ECOG PS 3, если плохое PS связано с лимфомой.
6. Подтверждено наличие достаточного количества образцов опухолей FFPE для геномного профилирования центральной лаборатории, включая идентификацию TP53 и клонов для тестирования MRD. Участники с лейкемическим неузловым MCL могут быть зачислены с доступной тканью BM. Для участников с неузловой лейкемией MCL и когда узловая или экстранодальная ткань труднодоступна, а инвазивная биопсия вызовет значительный риск для участника, участник может быть зачислен без биопсии ткани, если MCL подтвержден биопсией BM и достаточным BM биопсия и аспират для тестирования TP53, профилирования опухоли и идентификации клона для тестирования MRD.
7. Адекватная функция органов и костного мозга.

Пол и требования к противозачаточным средствам/барьерам 8 Мужчины и/или женщины Использование противозачаточных средств мужчинами или женщинами должно соответствовать местным правилам, касающимся методов контрацепции для тех, кто участвует в клинических исследованиях.

1. Участники мужского пола:

   - Участники мужского пола с партнершей детородного возраста должны использовать презерватив с момента включения в исследование на протяжении всего исследования до 90 дней после последней дозы венетоклакса или ритуксимаба, в зависимости от того, что дольше.

   - Для небеременных потенциальных партнеров по деторождению также следует учитывать рекомендации по контрацепции. Участник мужского пола должен согласиться воздерживаться от донорства спермы на протяжении всего исследования до 90 дней после последней дозы венетоклакса или ритуксимаба, в зависимости от того, что дольше.

2. Женщины-участницы:

   • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность до начала исследования (цикл 1, день 1) и согласиться воздерживаться от грудного вскармливания во время участия в исследовании и не менее 12 месяцев после последнего приема препарата.
   • Женщины-участницы детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны дать согласие на использование одной высокоэффективной формы контроля над рождаемостью с момента включения в исследование, на протяжении всего исследования и по крайней мере через 2 дня после последней дозы акалабрутиниба, по крайней мере через 6 месяцев после последней дозы. дозы венетоклакса и по крайней мере через 12 месяцев после последней дозы ритуксимаба, в зависимости от того, что дольше.

Информированное согласие 9 Способность дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в МКФ и в настоящем протоколе Геномная инициатива.

Критерий исключения:

Медицинские условия

1. Активное поражение ЦНС лимфомой или лептоменингеальной болезнью

2. Текущие или предшествующие активные злокачественные новообразования, требующие противоопухолевой терапии, за исключением:

   - адекватно пролеченный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи

   - рак на месте

   - рак в анамнезе без признаков рецидива в течение ≥ 2 лет до включения в исследование

   - локальное поле лучевой терапии, которое не пересекается с участками заболевания MCL, и участник вылечился от какой-либо токсичности.

   - антигормональная терапия разрешена после обсуждения с медицинским монитором спонсора

3. Участники, целью терапии которых является уменьшение объема опухоли перед АСКТ.
4. Любое тяжелое или опасное для жизни заболевание, состояние здоровья (например, неконтролируемая гипертензия, геморрагический диатез) или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность участника, повлиять на всасывание или метаболизм исследуемого препарата (акалабрутиниб, ритуксимаб, венетоклакс) или подвергнуть результаты исследования неоправданному риску
5. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или нелеченная симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 (умеренное) или класса 4 (тяжелое) согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. или QTc > 480 мс при скрининге. Исключение: участники с контролируемой бессимптомной мерцательной аритмией во время скрининга могут быть зарегистрированы.
6. Любая активная неконтролируемая инфекция (бактериальная, вирусная, грибковая или другая инфекция), определяемая как проявление продолжающихся признаков/симптомов, связанных с инфекцией, без улучшения состояния, несмотря на соответствующие антибиотики или другое лечение, которое, по мнению исследователя, делает его нежелательным или представляет опасность риск участия участника в исследовании.

7. ВИЧ-инфекция. В соответствии со стандартом медицинской помощи результаты серологического анализа на ВИЧ должны быть известны до начала исследовательского вмешательства. В острой ситуации регистрация может происходить без результатов серологического анализа на ВИЧ, но должна быть доступна до начала исследовательского вмешательства.

   Исключенные участники: участники с активной ВИЧ-инфекцией (т. е. с определяемой вирусной нагрузкой с помощью ПЦР) исключаются.

   Включенные участники: ВИЧ-положительные участники, получающие антиретровирусное лечение с неопределяемой вирусной нагрузкой с помощью ПЦР, могут быть зачислены после обсуждения с лечащим врачом участника и медицинским монитором спонсора. Следует учитывать потенциальное взаимодействие между антиретровирусными препаратами и исследовательскими вмешательствами.

8. Серологический статус, отражающий активный гепатит B или C. Согласно стандарту лечения, результаты серологического исследования гепатита должны быть известны до начала исследовательского вмешательства. В острой ситуации зачисление может происходить без результатов серологического исследования гепатита, но они должны быть доступны до начала исследовательского вмешательства.

   (a) Участники с положительным результатом HBsAg или положительным результатом ПЦР на гепатит B не будут допущены к участию. Участники с положительным результатом на антитела к HBc и отрицательным HBsAg должны будут иметь отрицательный результат ПЦР перед зачислением. Участники, имеющие защитные титры HBsAb после вакцинации, будут иметь право на участие.

   (b) Участники с положительным результатом на антитела к гепатиту С и с положительным результатом ПЦР на ВГС не будут допущены к участию.

9. История или текущая подтвержденная прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.
10. История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого вмешательства (цикл 1, день 1).
11. Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия или идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.
12. Активное кровотечение из язвы желудочно-кишечного тракта, за исключением случайной находки, выявленной при эндоскопии, связанной с МКЛ.
13. Участники с известной гиперчувствительностью к акалабрутинибу, венетоклаксу или ритуксимабу или любому из вспомогательных веществ продукта.
14. Известная аллергия на агенты, снижающие уровень мочевой кислоты (например, ингибиторы ксантиноксидазы или расбуриказу)
15. Тяжелые предшествующие реакции на моноклональные антитела
16. Известный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
17. Синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, резекция желудка, обширная резекция тонкой кишки, которая может повлиять на всасывание, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, частичная или полная кишечная непроходимость, желудочные ограничения и бариатрические операции, такие как шунтирование желудка или невозможность проглотить сформулированный продукт (таблетки).

18. В настоящее время беременна (подтверждено положительным тестом на беременность) или кормит грудью

    Предшествующая/сопутствующая терапия

19. Любая предыдущая терапия для лечения MCL
20. Требуется продолжение лечения сильным ингибитором/индуктором CYP3A4 или его применение в течение 7 дней до первой дозы (цикл 1, день 1) акалабрутиниба или венетоклакса 21 Требуется продолжение антикоагулянтной терапии варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К (например, фенпрокумоном). Исключения составляют ривароксабан, апиксабан, эдоксабан и дабигатран.

22 Требующая постоянной иммуносупрессивной терапии, включая системные или кишечные кортикостероиды, за исключением:

• Местные или ингаляционные кортикостероиды или низкие дозы пероральных стероидов (≤ 20 мг преднизолона или его эквивалента в день) в качестве терапии сопутствующих заболеваний
• Короткие курсы глюкокортикоидов в дозе более 20 мг преднизолона не более 14 дней при сопутствующих заболеваниях.

• Системное применение кортикостероидов в качестве префазы для контроля проявлений МКЛ.

  23 Перенес серьезную операцию (за исключением установки сосудистого доступа или для диагностики) в течение 28 дней после первой дозы исследуемого вмешательства (цикл 1, день 1) 24 Получение живой аттенуированной вакцины в течение 28 дней до первой дозы исследуемого вмешательства (цикл 1, день 1) (кроме вакцины против COVID-19).

См. Раздел 6.9, где приведены списки запрещенных (Таблица 15) и ограниченных (Таблица 16) сопутствующих препаратов.

Опыт предшествующего/параллельного клинического исследования 25 Одновременное участие в другом клиническом исследовании

Другие исключения 26 Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре).

27 Решение исследователя о том, что участник не должен участвовать в исследовании, если маловероятно, что участник будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.

28 Предыдущее участие в настоящем исследовании.