En undersøgelse af Acalabrutinib Plus Venetoclax og Rituximab hos deltagere med behandlingsnaive mantelcellelymfom (TrAVeRse)

Inklusionskriterier:

Alder

1. Deltageren skal være ≥ 18 år eller den lovlige lavalder i den jurisdiktion, hvor undersøgelsen finder sted, alt efter hvad der er størst, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.

   Type deltager og sygdomskarakteristika

2. Histologisk dokumenteret MCL baseret på kriterier fastsat af Verdenssundhedsorganisationen med dokumentation for kromosomal translokation t(11;14) (q13;q32) og/eller overekspression af cyclin D1 i forbindelse med andre relevante markører (f.eks. CD5, CD19, CD20 eller PAX5).
3. Klinisk trin II, III eller IV af Ann Arbor Klassifikation og kræver behandling efter den behandlende klinikers mening.

4. Mindst 1 målbart sygdomssted pr. Lugano-klassifikation for NHL (tillæg K). Sygdomsstedet skal være > 1,5 cm i den lange akse uanset kort akse måling eller > 1,0 cm i den korte akse uanset lang akse måling, og klart målbart i 2 vinkelrette dimensioner, vurderet ved diagnostisk kvalitet CT (MRI kan være bruges til deltagere, der enten er allergiske over for CT-kontrastmidler eller har nyreinsufficiens, der i henhold til institutionelle retningslinjer begrænser brugen af ​​CT-kontrastmidler).

   ELLER Deltager med leukæmi non-nodal MCL-præsentation med hovedsageligt splenomegali og knoglemarv (BM) eller perifert blod involvering.

5. Eastern Cooperative Oncology Group PS på 0, 1 eller 2 og ECOG PS på 3, hvis dårlig PS skyldes lymfom.
6. Bekræftet tilgængelighed af tilstrækkelige FFPE-tumorprøver til central laboratorie-genomisk profilering, inklusive TP53 og klonidentifikation til MRD-testning. Deltagere med leukæmi non-nodal MCL kan blive tilmeldt med tilgængeligt BM-væv. For ikke-nodal leukæmisk MCL-deltagere, og når nodal- eller ekstranodalvæv ikke er let tilgængeligt, og en invasiv biopsi vil medføre en betydelig risiko for deltageren, kan deltageren tilmeldes uden en vævsbiopsi, hvis MCL er bekræftet ved en BM-biopsi og tilstrækkelig BM biopsi og aspirat leveret til TP53-testning, tumorprofilering og klonidentifikation til MRD-testning.
7. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion.

Køn og svangerskabsforebyggende/barrierekrav 8 Mænds og/eller kvinders brug af svangerskabsforebyggende midler af mænd eller kvinder bør være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser.

1. Mandlige deltagere:

   - Mandlige deltagere med en kvindelig partner i den fødedygtige alder bør bruge kondom fra tilmelding under hele undersøgelsen indtil 90 dage efter den sidste dosis venetoclax eller rituximab, alt efter hvad der er længst.

   - For ikke-gravide, potentielt fødedygtige partnere, bør præventionsanbefalinger også overvejes. En mandlig deltager skal acceptere at afstå fra sæddonation under hele undersøgelsen indtil 90 dage efter den sidste dosis venetoclax eller rituximab, alt efter hvad der er længst.

2. Kvindelige deltagere:

   • Kvinder i den fødedygtige alder skal have negativt resultat af serumgraviditetstest før start af undersøgelsesintervention (cyklus 1 dag 1) og acceptere at afstå fra amning under undersøgelsesdeltagelsen og mindst 12 måneder efter den sidste lægemiddeladministration.
   • Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal acceptere at bruge én yderst effektiv form for prævention fra tilmelding, gennem hele undersøgelsen og mindst 2 dage efter den sidste dosis acalabrutinib, mindst 6 måneder efter den sidste. dosis venetoclax og mindst 12 måneder efter den sidste dosis af rituximab, alt efter hvad der er længst.

Informeret samtykke 9 I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i ICF og i denne protokol. Genomisk initiativ.

Ekskluderingskriterier:

Medicinske forhold

1. Aktiv CNS involvering af lymfom eller leptomeningeal sygdom

2. Nuværende eller tidligere aktive maligniteter, der kræver anticancerterapi undtagen:

   - tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller planocellulær hudkræft

   - in situ kræft

   - anamnese med cancer uden tegn på tilbagefald i ≥ 2 år før indskrivning

   - lokalt strålebehandlingsfelt, der ikke overlapper med steder med MCL-sygdom, og deltageren var kommet sig over enhver toksicitet.

   - antihormonbehandlinger er tilladt efter drøftelse med sponsors lægemonitor

3. Deltagere, for hvem målet med behandlingen er tumordebulking før ASCT
4. Enhver alvorlig eller livstruende sygdom, medicinsk tilstand (f.eks. ukontrolleret hypertension, blødende diatese) eller dysfunktion i organsystemet, som efter investigatorens mening kan kompromittere deltagernes sikkerhed, forstyrre absorptionen eller metabolismen af ​​undersøgelsesintervention (acalabrutinib, rituximab, venetoclax) eller bringe undersøgelsesresultaterne i unødig risiko
5. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom ukontrollerede eller ubehandlede symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening eller enhver klasse 3 (moderat) eller klasse 4 (alvorlig) hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification eller QTc > 480 msek ved screening. Undtagelse: Deltagere med kontrolleret, asymptomatisk atrieflimren under screening kan tilmeldes.
6. Enhver aktiv ukontrolleret infektion (bakteriel, viral, svampe- eller anden infektion), defineret som udviser vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen og uden bedring, på trods af passende antibiotika eller anden behandling, som efter investigators mening gør den uønsket eller udgør en sikkerhed risiko for, at deltageren deltager i undersøgelsen.

7. HIV-infektion. I henhold til standardbehandlingen bør resultaterne af HIV-serologi være kendt før start af undersøgelsesintervention. I den akutte situation kan registrering ske uden resultaterne af HIV-serologien, men skal være tilgængelig inden start af studieintervention

   Ekskluderede deltagere: Deltagere med aktiv HIV-infektion (dvs. med påviselig viral belastning ved PCR) er udelukket.

   Inkluderede deltagere: HIV-positive deltagere, der modtager antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning ved PCR, kan tilmeldes efter diskussion med deltagerens HIV-læge og sponsorens medicinske monitor. Potentielle interaktioner mellem antiretroviral medicin og undersøgelsesinterventioner bør overvejes.

8. Serologisk status, der afspejler aktiv hepatitis B eller C. I henhold til standardbehandling bør resultaterne af hepatitisserologi være kendt før start af undersøgelsesintervention. I den akutte situation kan indskrivning forekomme uden resultaterne af hepatitis-serologien, men skal være tilgængelig inden start af studieintervention.

   (a) Deltagere, der er HBsAg-positive eller hepatitis B PCR-positive, vil ikke være kvalificerede. Deltagere, der er anti-HBc-antistofpositive, og som er HBsAg-negative, skal have et negativt PCR-resultat før tilmelding. Deltagere, der har beskyttende titre af HBsAb efter vaccination, vil være berettigede.

   (b) Deltagere, der er hepatitis C-antistof-positive og er HCV-PCR-positive, vil ikke være kvalificerede.

9. Anamnese eller igangværende bekræftet progressiv multifokal leukoencefalopati.
10. Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesintervention (cyklus 1 dag 1).
11. Ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi eller idiopatisk trombocytopenisk purpura.
12. Aktiv blødning fra et mavesår, undtagen tilfældige fund identificeret ved endoskopi, der kan tilskrives MCL
13. Deltagere med kendt overfølsomhed over for acalabrutinib, venetoclax eller rituximab eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet.
14. Kendt allergi over for urinsyresænkende midler (f.eks. xanthinoxidasehæmmere eller rasburicase)
15. Alvorlige tidligere reaktioner på monoklonale antistoffer
16. Kendt glucose-6-phosphat dehydrogenase mangel
17. Malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, resektion af maven, omfattende tyndtarmsresektion, der sandsynligvis vil påvirke absorptionen, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom, delvis eller fuldstændig tarmobstruktion eller gastriske restriktioner og bariatrisk kirurgi, såsom gastrisk bypass eller manglende evne til at synke det formulerede produkt (tabletter).

18. I øjeblikket gravid (bekræftet med positiv graviditetstest) eller ammer

    Forudgående/Samtidig terapi

19. Eventuelle tidligere terapier til behandling af MCL
20. Kræver fortsat behandling med en stærk CYP3A4-hæmmer/inducer eller brug heraf inden for 7 dage før den første dosis (cyklus 1 dag 1) af acalabrutinib eller venetoclax 21 Kræver fortsat antikoagulering med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister (f.eks. phenprocoumon). Undtagelser er DOAC'er rivaroxaban, apixaban, edoxaban og dabigatran

22 Kræver igangværende immunsuppressiv behandling, inklusive systemiske eller enteriske kortikosteroider undtagen:

• Topiske eller inhalerede kortikosteroider eller lavdosis orale steroider (≤ 20 mg prednison eller tilsvarende pr. dag) som terapi for komorbide tilstande
• Korte forløb med glukokortikoider på over 20 mg prednison i højst 14 dage for komorbide tilstande.

• Systemisk brug af kortikosteroider som en præfase til at kontrollere MCL-manifestationer

  23 Modtaget en større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang eller til diagnose) inden for 28 dage efter første dosis af undersøgelsesintervention (cyklus 1 dag 1) 24 Modtagelse af levende, svækket vaccine inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention (cyklus 1 dag) 1) (undtagen COVID-19-vaccine).

Se afsnit 6.9 for lister over forbudte (tabel 15) og begrænsede (tabel 16) samtidig medicin.

Tidligere/samtidig klinisk undersøgelse Erfaring 25 Samtidig deltagelse i et andet klinisk studie

Andre undtagelser 26 Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZeneca-personale og/eller personale på undersøgelsesstedet).

27 Vurdering fra investigator om, at deltageren ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at deltageren vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.

28 Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse.