Um estudo de Acalabrutinib mais Venetoclax e Rituximab em participantes com linfoma de células do manto virgens de tratamento (TrAVeRse)

Critério de inclusão:

Idade

1. O participante deve ter ≥ 18 anos ou a idade legal de consentimento na jurisdição em que o estudo está sendo realizado, o que for maior, no momento da assinatura do consentimento informado.

   Tipo de Participante e Características da Doença

2. MCL documentado histologicamente com base em critérios estabelecidos pela Organização Mundial da Saúde com documentação de translocação cromossômica t(11;14) (q13;q32) e/ou superexpressão de ciclina D1 em associação com outros marcadores relevantes (por exemplo, CD5, CD19, CD20 ou PAX5).
3. Estágio clínico II, III ou IV pela classificação de Ann Arbor e requer tratamento na opinião do médico assistente.

4. Pelo menos 1 local mensurável da doença por Classificação de Lugano para LNH (Apêndice K). O local da doença deve ser > 1,5 cm no eixo longo, independentemente da medição do eixo curto, ou > 1,0 cm no eixo curto, independentemente da medição do eixo longo, e claramente mensurável em 2 dimensões perpendiculares, conforme avaliado pela TC de qualidade diagnóstica (a ressonância magnética pode ser usado para participantes alérgicos a meios de contraste de TC ou com insuficiência renal que, de acordo com as diretrizes institucionais, restringe o uso de meios de contraste de TC).

   OU Participante com apresentação de LCM não nodal leucêmico com principalmente esplenomegalia e envolvimento da medula óssea (BM) ou sangue periférico.

5. PS de 0, 1 ou 2 do Eastern Cooperative Oncology Group e ECOG PS de 3 se PS ruim for devido a linfoma.
6. Disponibilidade confirmada de amostras de tumor FFPE suficientes para perfis genômicos do laboratório central, incluindo TP53 e identificação de clones para testes de MRD. Os participantes com MCL não nodal leucêmico podem ser inscritos com tecido de BM disponível. Para participantes com LCM leucêmica não nodal e quando o tecido nodal ou extranodal não for facilmente acessível e uma biópsia invasiva causar um risco significativo ao participante, o participante pode ser inscrito sem uma biópsia de tecido se o LCM for confirmado por uma biópsia de BM e BM suficiente biópsia e aspirado fornecidos para teste de TP53, perfil de tumor e identificação de clone para teste de MRD.
7. Função adequada dos órgãos e da medula óssea.

Exigências de Sexo e Anticoncepcionais/Barreiras 8 O uso de anticoncepcionais masculinos e/ou femininos por homens ou mulheres deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos de contracepção para aqueles que participam de estudos clínicos.

1. Participantes masculinos:

   - Participantes do sexo masculino com parceira em idade fértil devem usar preservativo desde a inscrição, durante todo o estudo até 90 dias após a última dose de venetoclax ou rituximabe, o que for mais longo.

   - Para parceiros potencialmente férteis não grávidas, as recomendações de contracepção também devem ser consideradas. Um participante do sexo masculino deve concordar em abster-se de doar esperma durante o estudo até 90 dias após a última dose de venetoclax ou rituximabe, o que for mais longo.

2. Participantes do sexo feminino:

   • Mulheres com potencial para engravidar devem ter resultado negativo no teste de gravidez sérico antes do início da intervenção do estudo (Ciclo 1 Dia 1) e concordar em se abster de amamentar durante a participação no estudo e pelo menos 12 meses após a última administração do medicamento.
   • Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro não esterilizado devem concordar em usar uma forma altamente eficaz de controle de natalidade desde a inscrição, durante todo o estudo e pelo menos 2 dias após a última dose de acalabrutinibe, pelo menos 6 meses após a última dose de venetoclax e pelo menos 12 meses após a última dose de rituximabe, o que for mais longo.

Consentimento Informado 9 Capaz de dar o consentimento informado assinado, que inclui a conformidade com os requisitos e restrições listados na CIF e neste protocolo 10 Fornecimento de consentimento informado assinado e datado por escrito com Informações de Pesquisa Genética Opcional antes da coleta de amostras para pesquisa genética opcional que suporta o Iniciativa Genômica.

Critério de exclusão:

Condições médicas

1. Envolvimento ativo do SNC por linfoma ou doença leptomeníngea

2. Malignidades ativas atuais ou anteriores que requerem terapia anticancerígena, exceto:

   - câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado

   - câncer in situ

   - história de câncer sem evidência de recorrência por ≥ 2 anos antes da inscrição

   - campo de radioterapia local que não se sobrepõe a locais de doença MCL e o participante se recuperou de qualquer toxicidade.

   - terapias anti-hormonais são permitidas após discussão com o monitor médico do patrocinador

3. Participantes para quem o objetivo da terapia é a redução do tumor antes do ASCT
4. Qualquer doença grave ou com risco de vida, condição médica (por exemplo, hipertensão não controlada, diátese hemorrágica) ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do participante, interferir na absorção ou metabolismo da intervenção do estudo (acalabrutinibe, rituximabe, venetoclax) ou colocar os resultados do estudo em risco indevido
5. Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias sintomáticas não controladas ou não tratadas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca Classe 3 (moderada) ou Classe 4 (grave), conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association , ou QTc > 480 ms na triagem. Exceção: Participantes com fibrilação atrial assintomática controlada durante a triagem podem se inscrever.
6. Qualquer infecção ativa não controlada (infecção bacteriana, viral, fúngica ou outra), definida como exibindo sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção e sem melhora, apesar de antibióticos apropriados ou outro tratamento, que na opinião do investigador a torne indesejável ou represente uma segurança risco para o participante em participar do estudo.

7. infecção pelo HIV. De acordo com o padrão de atendimento, os resultados da sorologia para HIV devem ser conhecidos antes do início da intervenção do estudo. Na situação aguda, o registro pode ocorrer sem os resultados da sorologia para HIV, mas deve estar disponível antes do início da intervenção do estudo

   Participantes excluídos: participantes com infecção ativa por HIV (ou seja, com carga viral detectável por PCR) são excluídos.

   Participantes incluídos: Os participantes HIV positivos recebendo tratamento anti-retroviral com carga viral indetectável por PCR podem ser inscritos após discussão com o médico de HIV do participante e o monitor médico do patrocinador. Interações potenciais entre medicamentos anti-retrovirais e intervenções do estudo devem ser consideradas.

8. Status sorológico refletindo hepatite B ou C ativa. De acordo com o padrão de atendimento, os resultados da sorologia para hepatite devem ser conhecidos antes do início da intervenção do estudo. Na situação aguda, a inscrição pode ocorrer sem os resultados da sorologia da hepatite, mas deve estar disponível antes do início da intervenção do estudo.

   (a) Participantes positivos para HBsAg ou PCR para hepatite B não serão elegíveis. Os participantes positivos para anticorpo anti-HBc e negativos para HBsAg precisarão ter um resultado de PCR negativo antes da inscrição. Os participantes que tiverem títulos protetores de HBsAb após a vacinação serão elegíveis.

   (b) Participantes positivos para anticorpos contra hepatite C e positivos para HCV-PCR não serão elegíveis.

9. História ou leucoencefalopatia multifocal progressiva confirmada em curso.
10. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses antes da primeira dose da intervenção do estudo (Ciclo 1 Dia 1).
11. Anemia hemolítica autoimune não controlada ou púrpura trombocitopênica idiopática.
12. Sangramento ativo de uma úlcera gastrointestinal, exceto achado incidental identificado na endoscopia que é atribuível a LCM
13. Participantes com hipersensibilidade conhecida a acalabrutinibe, venetoclax ou rituximabe ou a qualquer um dos excipientes do produto.
14. Alergia conhecida a agentes redutores de ácido úrico (por exemplo, inibidores da xantina oxidase ou rasburicase)
15. Reações prévias graves a anticorpos monoclonais
16. Deficiência conhecida de glicose-6-fosfato desidrogenase
17. Síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal, ressecção do estômago, ressecção extensa do intestino delgado que pode afetar a absorção, doença inflamatória intestinal sintomática, obstrução intestinal parcial ou completa ou restrições gástricas e cirurgia bariátrica, como bypass gástrico ou incapacidade de engolir o produto formulado (comprimidos).

18. Atualmente grávida (confirmada com teste de gravidez positivo) ou amamentando

    Terapia Prévia/Concomitante

19. Quaisquer terapias anteriores para o tratamento de MCL
20. Requer tratamento continuado com um forte inibidor/indutor de CYP3A4 ou seu uso dentro de 7 dias antes da primeira dose (Ciclo 1 Dia 1) de acalabrutinibe ou venetoclax 21 Requer anticoagulação contínua com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K (por exemplo, fenprocumona). As exceções são DOACs rivaroxabana, apixabana, edoxabana e dabigatrana

22 Requer terapia imunossupressora contínua, incluindo corticosteroides sistêmicos ou entéricos, exceto:

• Corticosteroides tópicos ou inalatórios ou esteroides orais de baixa dosagem (≤ 20 mg de prednisona ou equivalente por dia) como terapia para comorbidades
• Cursos curtos de glicocorticóides em excesso de 20 mg de prednisona por não mais de 14 dias para condições comórbidas.

• Uso sistêmico de corticosteroides como pré-fase para controlar as manifestações do LCM

  23 Recebeu cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular ou para diagnóstico) dentro de 28 dias da primeira dose da intervenção do estudo (Ciclo 1 Dia 1) 24 Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo (Ciclo 1 Dia 1) (exceto vacina COVID-19).

Consulte a Seção 6.9 para listas de medicamentos concomitantes proibidos (Tabela 15) e restritos (Tabela 16).

Experiência anterior/concorrente em estudo clínico 25 Participação simultânea em outro estudo clínico

Outras exclusões 26 Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo).

27 Julgamento do investigador de que o participante não deve participar do estudo se for improvável que o participante cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.

28 Inscrição prévia no presente estudo.