Eine Studie zu Acalabrutinib plus Venetoclax und Rituximab bei Teilnehmern mit behandlungsnaivem Mantelzell-Lymphom (TrAVeRse)

Einschlusskriterien:

Alter

1. Der Teilnehmer muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein oder das in der Gerichtsbarkeit, in der die Studie stattfindet, gesetzliche Mindestalter erreicht haben, je nachdem, welches Alter höher ist.

   Art des Teilnehmers und Krankheitsmerkmale

2. Histologisch dokumentiertes MCL basierend auf von der Weltgesundheitsorganisation festgelegten Kriterien mit Dokumentation der chromosomalen Translokation t(11;14) (q13;q32) und/oder Überexpression von Cyclin D1 in Verbindung mit anderen relevanten Markern (z. B. CD5, CD19, CD20 oder PAX5).
3. Klinisches Stadium II, III oder IV gemäß Ann-Arbor-Klassifikation, das nach Ansicht des behandelnden Arztes eine Behandlung erfordert.

4. Mindestens 1 messbare Krankheitsstelle gemäß Lugano-Klassifikation für NHL (Anhang K). Der Ort der Erkrankung muss unabhängig von der Messung der kurzen Achse > 1,5 cm in der Längsachse oder unabhängig von der Messung der langen Achse > 1,0 cm in der kurzen Achse betragen und in zwei senkrechten Dimensionen deutlich messbar sein, wie durch eine diagnostische CT (ggf. MRT) beurteilt werden kann Wird für Teilnehmer verwendet, die entweder gegen CT-Kontrastmittel allergisch sind oder an einer Niereninsuffizienz leiden, die gemäß den institutionellen Richtlinien die Verwendung von CT-Kontrastmitteln einschränkt.

   ODER Teilnehmer mit leukämischem, nicht-knotenförmigem MCL mit hauptsächlich Splenomegalie und Beteiligung des Knochenmarks (BM) oder des peripheren Blutes.

5. Eastern Cooperative Oncology Group PS von 0, 1 oder 2 und ECOG PS von 3, wenn ein schlechter PS auf ein Lymphom zurückzuführen ist.
6. Bestätigte Verfügbarkeit ausreichender FFPE-Tumorproben für die Genomprofilierung im Zentrallabor, einschließlich TP53- und Klonidentifizierung für MRD-Tests. Teilnehmer mit leukämischem nicht-knotigem MCL können mit verfügbarem BM-Gewebe aufgenommen werden. Für Teilnehmer mit nicht-nodalem Leukämie-MCL und wenn Knoten- oder extranodales Gewebe nicht leicht zugänglich ist und eine invasive Biopsie ein erhebliches Risiko für den Teilnehmer darstellt, kann der Teilnehmer ohne Gewebebiopsie aufgenommen werden, wenn MCL durch eine BM-Biopsie und ausreichend BM bestätigt wird Biopsie und Aspiration für TP53-Tests, Tumorprofilierung und Klonidentifizierung für MRD-Tests.
7. Ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion.

Anforderungen an Geschlecht und Verhütungsmittel/Barriere 8 Männer und/oder Frauen Die Verwendung von Verhütungsmitteln durch Männer oder Frauen sollte im Einklang mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen stehen, die an klinischen Studien teilnehmen.

1. Männliche Teilnehmer:

   - Männliche Teilnehmer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sollten von der Einschreibung an ein Kondom verwenden, während der gesamten Studie bis 90 Tage nach der letzten Dosis Venetoclax oder Rituximab, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

   - Für nicht schwangere potenziell gebärfähige Partner sollten auch Empfehlungen zur Empfängnisverhütung berücksichtigt werden. Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während der gesamten Studie bis 90 Tage nach der letzten Dosis Venetoclax oder Rituximab, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, auf eine Samenspende zu verzichten.

2. Weibliche Teilnehmer:

   • Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Studienintervention (Zyklus 1, Tag 1) ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis haben und sich damit einverstanden erklären, während der Studienteilnahme und mindestens 12 Monate nach der letzten Arzneimittelverabreichung auf das Stillen zu verzichten.
   • Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen ab der Einschreibung, während der gesamten Studie und mindestens 2 Tage nach der letzten Acalabrutinib-Dosis und mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis einer hochwirksamen Form der Empfängnisverhütung zustimmen Dosis Venetoclax und mindestens 12 Monate nach der letzten Dosis Rituximab, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

Einverständniserklärung 9 Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im ICF und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt. 10 Bereitstellung einer unterzeichneten und datierten schriftlichen Einwilligung zur optionalen genetischen Forschung vor der Entnahme von Proben für optionale genetische Forschung, die das unterstützt Genomische Initiative.

Ausschlusskriterien:

Krankheiten

1. Aktive ZNS-Beteiligung durch Lymphom oder leptomeningeale Erkrankung

2. Aktuelle oder frühere aktive bösartige Erkrankungen, die eine Krebstherapie erfordern, mit Ausnahme von:

   - ausreichend behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut

   - In-situ-Krebs

   - Krebs in der Vorgeschichte ohne Anzeichen eines Wiederauftretens für ≥ 2 Jahre vor der Einschreibung

   - lokales Strahlentherapiefeld, das sich nicht mit Stellen der MCL-Erkrankung überschneidet und der Teilnehmer sich von jeglicher Toxizität erholt hatte.

   - Antihormonelle Therapien sind nach Rücksprache mit dem medizinischen Betreuer des Sponsors zulässig

3. Teilnehmer, bei denen das Ziel der Therapie die Tumorentfernung vor der ASCT ist
4. Jede schwere oder lebensbedrohliche Krankheit, jeder medizinische Zustand (z. B. unkontrollierter Bluthochdruck, Blutungsdiathese) oder eine Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfers die Sicherheit des Teilnehmers gefährden, die Absorption oder den Metabolismus der Studienintervention (Acalabrutinib, Rituximab, Venetoclax) oder die Studienergebnisse einem unangemessenen Risiko aussetzen
5. Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie unkontrollierte oder unbehandelte symptomatische Arrhythmien, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder jede Herzerkrankung der Klasse 3 (mittelschwer) oder Klasse 4 (schwer) gemäß der Funktionsklassifikation der New York Heart Association oder QTc > 480 ms beim Screening. Ausnahme: Teilnehmer mit kontrolliertem, asymptomatischem Vorhofflimmern während des Screenings können sich anmelden.
6. Jede aktive unkontrollierte Infektion (Bakterien-, Virus-, Pilz- oder andere Infektion), definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion und ohne Besserung, trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlungen, was sie nach Ansicht des Prüfarztes unerwünscht macht oder ein Sicherheitsrisiko darstellt Risiko für den Teilnehmer, an der Studie teilzunehmen.

7. HIV infektion. Gemäß dem Pflegestandard sollten die Ergebnisse der HIV-Serologie vor Beginn der Studienintervention bekannt sein. In der akuten Situation kann die Registrierung ohne die Ergebnisse der HIV-Serologie erfolgen, diese müssen jedoch vor Beginn der Studienintervention vorliegen

   Ausgeschlossene Teilnehmer: Teilnehmer mit aktiver HIV-Infektion (d. h. mit nachweisbarer Viruslast durch PCR) sind ausgeschlossen.

   Eingeschlossene Teilnehmer: HIV-positive Teilnehmer, die eine antiretrovirale Behandlung mit nicht nachweisbarer Viruslast durch PCR erhalten, können nach Rücksprache mit dem HIV-Arzt des Teilnehmers und dem medizinischen Monitor des Sponsors eingeschrieben werden. Mögliche Wechselwirkungen zwischen antiretroviralen Medikamenten und Studieninterventionen sollten berücksichtigt werden.

8. Serologischer Status, der eine aktive Hepatitis B oder C widerspiegelt. Gemäß dem Pflegestandard sollten die Ergebnisse der Hepatitis-Serologie vor Beginn der Studienintervention bekannt sein. In der akuten Situation kann die Einschreibung ohne die Ergebnisse der Hepatitis-Serologie erfolgen, diese müssen jedoch vor Beginn der Studienintervention vorliegen.

   (a) Teilnehmer, die HBsAg-positiv oder Hepatitis-B-PCR-positiv sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Teilnehmer, die Anti-HBc-Antikörper-positiv und HBsAg-negativ sind, müssen vor der Anmeldung ein negatives PCR-Ergebnis haben. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die nach der Impfung schützende HBsAb-Titer aufweisen.

   (b) Teilnehmer, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper und HCV-PCR-positiv sind, sind nicht teilnahmeberechtigt.

9. Anamnese oder anhaltende bestätigte progressive multifokale Leukoenzephalopathie.
10. Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention (Zyklus 1, Tag 1).
11. Unkontrollierte autoimmune hämolytische Anämie oder idiopathische thrombozytopenische Purpura.
12. Aktive Blutung aus einem Magen-Darm-Geschwür, mit Ausnahme eines bei der Endoskopie festgestellten Zufallsbefunds, der auf MCL zurückzuführen ist
13. Teilnehmer mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Acalabrutinib, Venetoclax oder Rituximab oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts.
14. Bekannte Allergie gegen Harnsäuresenker (z. B. Xanthinoxidase-Hemmer oder Rasburicase)
15. Schwere Vorreaktionen auf monoklonale Antikörper
16. Bekannter Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel
17. Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, Resektion des Magens, ausgedehnte Dünndarmresektion, die wahrscheinlich die Resorption beeinträchtigt, symptomatische entzündliche Darmerkrankung, teilweiser oder vollständiger Darmverschluss oder Mageneinschränkungen und bariatrische Operationen, wie z. B. Magenbypass oder Unfähigkeit dazu Schlucken Sie das formulierte Produkt (Tabletten).

18. Derzeit schwanger (bestätigt durch positiven Schwangerschaftstest) oder stillend

    Vorherige/begleitende Therapie

19. Alle früheren Therapien zur Behandlung von MCL
20. Erfordert eine fortgesetzte Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor/Induktor oder dessen Anwendung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis (Zyklus 1, Tag 1) von Acalabrutinib oder Venetoclax. 21 Erfordert eine fortgesetzte Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Phenprocoumon). Ausnahmen sind die DOACs Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban und Dabigatran

22 Erfordert eine fortlaufende immunsuppressive Therapie, einschließlich systemischer oder enterischer Kortikosteroide, außer:

• Topische oder inhalative Kortikosteroide oder niedrig dosierte orale Steroide (≤ 20 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag) zur Therapie komorbider Erkrankungen
• Kurzzeitige Behandlung mit Glukokortikoiden über 20 mg Prednison über einen Zeitraum von höchstens 14 Tagen bei komorbiden Erkrankungen.

• Systemischer Einsatz von Kortikosteroiden als Vorstufe zur Kontrolle von MCL-Manifestationen

  23 Wurde innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis der Studienintervention (Zyklus 1, Tag 1) einer größeren Operation unterzogen (ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangs oder zur Diagnose). 24 Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention (Zyklus 1, Tag). 1) (außer COVID-19-Impfstoff).

Siehe Abschnitt 6.9 für Listen verbotener (Tabelle 15) und eingeschränkter (Tabelle 16) Begleitmedikamente.

Vorherige/gleichzeitige klinische Studienerfahrung 25 Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie

Sonstige Ausschlüsse 26 Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch für Mitarbeiter am Studienort).

27 Beurteilung des Prüfarztes, dass der Teilnehmer nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Teilnehmer die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.

28 Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie.