Uno studio su Acalabrutinib Plus Venetoclax e Rituximab nei partecipanti con linfoma mantellare naïve al trattamento (TrAVeRse)

Criterio di inclusione:

Età

1. Il partecipante deve avere ≥ 18 anni o l'età legale del consenso nella giurisdizione in cui si svolge lo studio, a seconda di quale sia maggiore, al momento della firma del consenso informato.

   Tipo di partecipante e caratteristiche della malattia

2. MCL istologicamente documentato sulla base dei criteri stabiliti dall'Organizzazione Mondiale della Sanità con documentazione di traslocazione cromosomica t(11;14) (q13;q32) e/o sovraespressione della ciclina D1 in associazione con altri marcatori rilevanti (ad esempio, CD5, CD19, CD20 o PAX5).
3. Stadio clinico II, III o IV secondo la classificazione di Ann Arbor e richiede trattamento secondo il parere del medico curante.

4. Almeno 1 sede di malattia misurabile secondo la classificazione di Lugano per NHL (Appendice K). La sede della malattia deve essere > 1,5 cm sull'asse lungo indipendentemente dalla misurazione dell'asse corto o > 1,0 cm sull'asse corto indipendentemente dalla misurazione dell'asse lungo, e chiaramente misurabile in 2 dimensioni perpendicolari, come valutato dalla TC di qualità diagnostica (la risonanza magnetica può essere utilizzato per i partecipanti che sono allergici ai mezzi di contrasto CT o hanno un'insufficienza renale che, secondo le linee guida istituzionali, limita l'uso dei mezzi di contrasto CT).

   OPPURE Partecipante con presentazione di MCL non nodale leucemico con principalmente splenomegalia e coinvolgimento del midollo osseo (BM) o del sangue periferico.

5. Eastern Cooperative Oncology Group PS di 0, 1 o 2 e PS ECOG di 3 se la PS scarsa è dovuta al linfoma.
6. Disponibilità confermata di campioni tumorali FFPE sufficienti per la profilazione genomica del laboratorio centrale, inclusa TP53 e identificazione del clone per il test MRD. I partecipanti con MCL leucemico non nodale possono essere arruolati con tessuto BM disponibile. Per i partecipanti con MCL leucemico non linfonodale e quando il tessuto linfonodale o extranodale non è facilmente accessibile e una biopsia invasiva causerà un rischio significativo per il partecipante, il partecipante può essere arruolato senza una biopsia tissutale se il MCL è confermato da una biopsia del midollo osseo e sufficiente BM la biopsia e l'aspirato hanno fornito il test TP53, la profilazione del tumore e l'identificazione del clone per il test MRD.
7. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo.

Sesso e contraccettivi/requisiti di barriera 8 Maschi e/o femmine L'uso di contraccettivi da parte di uomini o donne deve essere conforme alle normative locali relative ai metodi contraccettivi per coloro che partecipano a studi clinici.

1. Partecipanti maschi:

   - I partecipanti di sesso maschile con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo dall'arruolamento, durante lo studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax o rituximab, a seconda di quale sia il più lungo.

   - Per i partner non gravidi potenzialmente fertili, dovrebbero essere prese in considerazione anche le raccomandazioni sulla contraccezione. Un partecipante di sesso maschile deve accettare di astenersi dalla donazione di sperma durante lo studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax o rituximab, a seconda di quale sia il periodo più lungo.

2. Partecipanti donne:

   • Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero prima dell'inizio dell'intervento dello studio (ciclo 1 giorno 1) e accettare di astenersi dall'allattamento al seno durante la partecipazione allo studio e almeno 12 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco.
   • Le partecipanti di sesso femminile in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono accettare di utilizzare una forma altamente efficace di controllo delle nascite dall'arruolamento, durante lo studio e almeno 2 giorni dopo l'ultima dose di acalabrutinib, almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di venetoclax e almeno 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab, a seconda di quale sia il periodo più lungo.

Consenso informato 9 In grado di fornire un consenso informato firmato che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencati nell'ICF e nel presente protocollo 10 Fornitura di un consenso informato scritto firmato e datato relativo alle informazioni facoltative sulla ricerca genetica prima della raccolta di campioni per la ricerca genetica facoltativa a supporto della Iniziativa genomica.

Criteri di esclusione:

Condizioni mediche

1. Coinvolgimento attivo del SNC da linfoma o malattia leptomeningea

2. Neoplasie attive attuali o pregresse che richiedono una terapia antitumorale eccetto:

   - carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato

   - cancro in situ

   - storia di cancro senza evidenza di recidiva per ≥ 2 anni prima dell'arruolamento

   - campo di radioterapia locale che non si sovrappone ai siti della malattia MCL e il partecipante si è ripreso da qualsiasi tossicità.

   - le terapie antiormonali sono consentite previa discussione con il monitor medico dello sponsor

3. - Partecipanti per i quali l'obiettivo della terapia è il debulking del tumore prima dell'ASCT
4. Qualsiasi malattia grave o pericolosa per la vita, condizione medica (ad es. rituximab, venetoclax) o mettere a rischio indebito i risultati dello studio
5. Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie sintomatiche non controllate o non trattate, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 (moderata) o classe 4 (grave) come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association , o QTc > 480 msec allo screening. Eccezione: i partecipanti con fibrillazione atriale controllata e asintomatica durante lo screening possono iscriversi.
6. Qualsiasi infezione attiva non controllata (batterica, virale, fungina o di altro tipo), definita come la presenza di segni/sintomi in corso correlati all'infezione e senza miglioramento, nonostante gli antibiotici appropriati o altri trattamenti, che secondo l'opinione dello sperimentatore la rendono indesiderabile o rappresentano una sicurezza rischio per il partecipante di partecipare allo studio.

7. Infezione da HIV. Come da standard di cura, i risultati della sierologia dell'HIV dovrebbero essere noti prima dell'inizio dell'intervento dello studio. Nella situazione acuta, la registrazione può avvenire senza i risultati della sierologia dell'HIV, ma deve essere disponibile prima dell'inizio dell'intervento dello studio

   Partecipanti esclusi: sono esclusi i partecipanti con infezione da HIV attiva (ovvero con carica virale rilevabile mediante PCR).

   Partecipanti inclusi: I partecipanti sieropositivi che ricevono un trattamento antiretrovirale con carica virale non rilevabile mediante PCR possono essere arruolati previa discussione con il medico HIV del partecipante e il monitor medico dello sponsor. Dovrebbero essere prese in considerazione le potenziali interazioni tra i farmaci antiretrovirali e gli interventi in studio.

8. Stato sierologico che riflette l'epatite B o C attiva. Come da standard di cura, i risultati della sierologia dell'epatite dovrebbero essere noti prima dell'inizio dell'intervento dello studio. Nella situazione acuta, l'arruolamento può avvenire senza i risultati della sierologia dell'epatite, ma deve essere disponibile prima dell'inizio dell'intervento dello studio.

   (a) I partecipanti che sono positivi per HBsAg o PCR per l'epatite B non saranno idonei. I partecipanti che sono positivi per gli anticorpi anti-HBc e che sono negativi per HBsAg dovranno avere un risultato PCR negativo prima dell'arruolamento. Saranno idonei i partecipanti che hanno titoli protettivi di HBsAb dopo la vaccinazione.

   (b) I partecipanti positivi agli anticorpi dell'epatite C e positivi all'HCV-PCR non saranno idonei.

9. Anamnesi o leucoencefalopatia multifocale progressiva confermata in corso.
10. Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della prima dose dell'intervento dello studio (ciclo 1 giorno 1).
11. Anemia emolitica autoimmune incontrollata o porpora trombocitopenica idiopatica.
12. Sanguinamento attivo da un'ulcera gastrointestinale, ad eccezione del reperto incidentale identificato all'endoscopia che è attribuibile a MCL
13. - Partecipanti con nota ipersensibilità ad acalabrutinib, venetoclax o rituximab o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
14. Allergia nota agli agenti che riducono l'acido urico (ad esempio, inibitori della xantina ossidasi o rasburicase)
15. Gravi precedenti reazioni agli anticorpi monoclonali
16. Deficit noto di glucosio-6-fosfato deidrogenasi
17. Sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce significativamente la funzione gastrointestinale, resezione dello stomaco, resezione estesa dell'intestino tenue che può influire sull'assorbimento, malattia infiammatoria intestinale sintomatica, ostruzione intestinale parziale o completa o restrizione gastrica e chirurgia bariatrica, come bypass gastrico o incapacità di deglutire il prodotto formulato (compresse).

18. Attualmente incinta (confermata con test di gravidanza positivo) o allattamento

    Terapia precedente/concomitante

19. Eventuali terapie precedenti per il trattamento del MCL
20. Necessità di continuare il trattamento con un forte inibitore/induttore del CYP3A4 o il suo utilizzo nei 7 giorni precedenti la prima dose (ciclo 1 giorno 1) di acalabrutinib o venetoclax 21 Necessità di continuare la terapia anticoagulante con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti (ad es. fenprocumone). Le eccezioni sono i DOAC rivaroxaban, apixaban, edoxaban e dabigatran

22 che richiedono una terapia immunosoppressiva in corso, inclusi corticosteroidi sistemici o enterici, tranne:

• Corticosteroidi topici o inalatori o steroidi orali a basso dosaggio (≤ 20 mg di prednisone o equivalente al giorno) come terapia per condizioni di comorbidità
• Brevi cicli di glucocorticoidi superiori a 20 mg di prednisone per non più di 14 giorni per condizioni di comorbidità.

• Uso sistemico di corticosteroidi come prefase per controllare le manifestazioni del MCL

  23 Ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare o per la diagnosi) entro 28 giorni dalla prima dose dell'intervento dello studio (ciclo 1 giorno 1) 24 Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio (ciclo 1 giorno 1) (tranne il vaccino COVID-19).

Vedere la sezione 6.9 per gli elenchi dei farmaci concomitanti vietati (Tabella 15) e soggetti a restrizioni (Tabella 16).

Esperienza in studi clinici precedenti/concorrenti 25 Partecipazione concomitante a un altro studio clinico

Altre esclusioni 26 Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca che al personale del centro di studio).

27 Giudizio dello sperimentatore secondo cui il partecipante non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il partecipante rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.

28 Precedenti arruolamenti nel presente studio.