Cetuximab Plus Irinotecan u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem divokého typu NeoRAS v terapii třetí linie

V současné době léčba třetí linie v Číně zahrnuje 3 antiangiogenní inhibitory tyrozinkinázy s malou molekulou (TKI), jmenovitě regorafenib, fruquintinib a perorální chemoterapeutikum TAS-102. Pro výše uvedená 3 léčiva existují důkazy na vysoké úrovni, ale jejich terapeutické účinky jsou stále neuspokojivé s přežitím bez progrese (PFS) pouze 2-4 měsíce. V důsledku toho je třeba prozkoumat účinnější režimy. Studie BOND zjistila, že u pacientů s mCRC s divokým typem RAS a rezistencí na irinotekan mohl cetuximab v kombinaci s irinotekanem jako léčba třetí linie účinně zvrátit rezistenci na irinotekan s ORR 22,9 %. Studie CRIKET hodnotila účinek cetuximabu v kombinaci s irinotekanem v pozdější linii pokročilého CRC; výsledek ukázal, že cetuximab v kombinaci s terapií irinotekanem dosáhl míry objektivní odpovědi (ORR) 21 % (95% CI, 10–40 %). V analýze podskupin ve srovnání s pacienty s mutacemi měli pacienti s RAS divokého typu potvrzeným cirkulující nádorovou DNA (ctDNA) delší přínos PFS (4,0 měsíce oproti 1,9 měsíce), což naznačuje, že pacienti s RAS divokého typu mCRC by mohli mít stále přínos z opětovného podání cetuximabu plus irinotekanu ve třetí linii léčby po léčbě cetuximabem. Možnosti třetí linie terapie jsou však pro dalších 35 až 40 % pacientů s mCRC širokého typu RAS stále omezené a prognóza pro tyto pacienty je relativně špatná. K prozkoumání dalších účinných režimů je zapotřebí více studií.

ctDNA neboli technologie tekuté biopsie dokáže detekovat DNA uvolněnou z nádorových buněk do krve. Navíc má některé výhody detekce, jako je v reálném čase, dynamická, komplexní a neinvazivní. Stále více studií ukazuje, že tato technologie je slibná a může být široce aplikována v celém průběhu léčby pacientů s CRC, jako je včasná diagnostika, detekce terapeutického cíle, detekce minimální reziduální nemoci (MRD) a monitorování účinnosti. Jedna z předchozích studií našeho týmu zjistila, že stav genů RAS a BRAF detekovaných ctDNA u pacientů s pokročilým CRC se bude s léčbou měnit. Studie dynamicky sledovala ctDNA u 171 pacientů s neresekabilním mCRC. Výsledky ukázaly, že 42,6 % pacientů s počáteční mutací RAS bylo po standardní léčbě první linie převedeno na mCRC divokého typu RAS a tito pacienti byli nazýváni pacienti s mCRC divokého typu NeoRAS. Jiné studie také zjistily podobné jevy, ale frekvence konverze divokého typu NeoRAS se mezi studiemi liší (2 %–45 %), což může souviset s několika faktory, jako je stádium léčby pacientů, časný léčebný režim a metoda detekce ctDNA . Proto, aby se optimalizovaly léčebné strategie, měl by být stav RAS znovu testován během celkové léčby pacientů s RAS mutantním mCRC.

Cílovou populací pro tuto studii jsou pacienti s primárním levostranným mCRC divokého typu RAS/BRAF pomocí krevního testování ctDNA před léčbou třetí linie, kteří jsou počáteční mutantou RAS a pacienti s CRC divokého typu BRAF, kteří mají progresi onemocnění po léčba první a druhé linie (dříve léčena fluorouracilem, oxaliplatinou a irinotekanem) a u kterých došlo k progresi nádoru během nebo do 3 měsíců po režimu obsahujícím irinotekan. Tato populace bude dostávat terapii třetí linie cetuximabem plus irinotekanem jednou za dva týdny až do progrese onemocnění. Primárním cílovým parametrem studie je ORR a sekundárními cílovými body studie jsou PFS, OS a bezpečnost léčiva.