Cetuksymab plus irynotekan u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami typu dzikiego NeoRAS w terapii trzeciego rzutu

Obecnie terapia trzeciego rzutu w Chinach obejmuje 3 antyangiogenne drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI), a mianowicie regorafenib, frukwintynib i doustny środek chemioterapeutyczny TAS-102. Istnieją mocne dowody na działanie powyższych 3 leków, ale ich efekty terapeutyczne są nadal niezadowalające, a przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) wynosi zaledwie 2-4 miesiące. W rezultacie należy zbadać bardziej skuteczne schematy leczenia. Badanie BOND wykazało, że u pacjentów z mCRC z RAS typu dzikiego i opornością na irynotekan cetuksymab w połączeniu z irynotekanem jako terapia trzeciego rzutu może skutecznie odwrócić oporność na irynotekan z ORR na poziomie 22,9%. Badanie CRIKET oceniało wpływ cetuksymabu w skojarzeniu z irynotekanem w późniejszej linii leczenia zaawansowanego CRC; wynik wykazał, że cetuksymab w połączeniu z terapią irynotekanem osiągnął odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) na poziomie 21% (95% CI, 10-40%). W analizie podgrup, w porównaniu z pacjentami z mutacjami, pacjenci z RAS typu dzikiego potwierdzonym przez krążące DNA nowotworu (ctDNA) mieli dłuższą korzyść z PFS (4,0 miesiąca w porównaniu z 1,9 miesiąca), co sugeruje, że pacjenci z mCRC typu dzikiego RAS mogą nadal odnosić korzyści z ponownej prowokacji cetuksymabem i irynotekanem w ramach trzeciego rzutu po leczeniu cetuksymabem. Jednak opcje terapii trzeciego rzutu są nadal ograniczone dla kolejnych 35% do 40% pacjentów z mCRC z szerokim typem RAS, a rokowanie dla tych pacjentów jest stosunkowo złe. Potrzebne są dalsze badania w celu zbadania innych skutecznych schematów leczenia.

ctDNA, czyli technologia płynnej biopsji, może wykrywać DNA uwalniane z komórek nowotworowych do krwi. Ponadto ma pewne zalety wykrywania, takie jak wykrywanie w czasie rzeczywistym, dynamiczne, kompleksowe i nieinwazyjne. Coraz więcej badań wskazuje, że technologia ta jest obiecująca i może być szeroko stosowana w całym przebiegu leczenia pacjentów z CRC, takich jak wczesna diagnoza, wykrywanie celu terapeutycznego, wykrywanie minimalnej choroby resztkowej (MRD) i monitorowanie skuteczności. Jedno z wcześniejszych badań naszego zespołu wykazało, że status genów RAS i BRAF wykryty przez ctDNA u pacjentów z zaawansowanym CRC będzie się zmieniał wraz z leczeniem. W badaniu dynamicznie monitorowano ctDNA u 171 pacjentów z nieoperacyjnym mCRC. Wyniki pokazały, że 42,6% pacjentów z początkową mutacją RAS uległo konwersji do RAS typu dzikiego mCRC po standardowym leczeniu pierwszego rzutu, a takich pacjentów nazwano pacjentami NeoRAS z mCRC typu dzikiego. Inne badania również wykazały podobne zjawiska, ale częstość konwersji typu dzikiego NeoRAS różni się w zależności od badania (2%-45%), co może być związane z kilkoma czynnikami, takimi jak etap leczenia pacjentów, wczesny schemat leczenia i metoda wykrywania ctDNA . Dlatego w celu optymalizacji strategii leczenia status RAS powinien być ponownie badany podczas ogólnego leczenia pacjentów z mutantem RAS mCRC.

Populacją docelową tego badania są pacjenci z pierwotnym lewostronnym mCRC RAS/BRAF typu dzikiego na podstawie badania ctDNA z krwi przed terapią trzeciego rzutu, którzy są pacjentami z początkowym mutantem RAS i CRC typu dzikiego BRAF, u których wystąpiła progresja choroby po leczenia pierwszego i drugiego rzutu (wcześniej leczeni związkami fluorouracylu, oksaliplatyną i irynotekanem) oraz u których wystąpiła progresja nowotworu w trakcie lub w ciągu 3 miesięcy po zakończeniu schematu leczenia zawierającego irynotekan. Ta populacja będzie otrzymywać terapię trzeciego rzutu cetuksymabem i irynotekanem co dwa tygodnie, aż do progresji choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest ORR, a drugorzędowymi punktami końcowymi badania są PFS, OS i bezpieczeństwo leku.