Cetuximab plus irinotecan bij patiënten met NeoRAS Wild-type gemetastaseerde colorectale kanker in derdelijnstherapie

Momenteel omvat de derdelijnstherapie in China 3 anti-angiogene tyrosinekinase (TKI)-remmers met kleine moleculen, namelijk regorafenib, fruquintinib en oraal chemotherapeutisch middel TAS-102. Er zijn bewijzen van hoog niveau voor de bovengenoemde 3 geneesmiddelen, maar hun de therapeutische effecten zijn nog steeds onbevredigend met de progressievrije overleving (PFS) van slechts 2-4 maanden. Als gevolg hiervan moeten effectievere regimes worden onderzocht. Uit de BOND-studie bleek dat cetuximab in combinatie met irinotecan als derdelijnsbehandeling bij mCRC-patiënten met RAS wild-type en irinotecan-resistentie, de irinotecan-resistentie effectief kon omkeren met een ORR van 22,9%. De CRIKET-studie beoordeelde het effect van cetuximab in combinatie met irinotecan in een laterelijnssetting voor gevorderde CRC; het resultaat toonde aan dat cetuximab in combinatie met irinotecantherapie een objectief responspercentage (ORR) van 21% bereikte (95% BI, 10-40%). In de subgroepanalyse hadden, vergeleken met patiënten met mutaties, patiënten met wildtype RAS bevestigd door circulerend tumor-DNA (ctDNA) een langer PFS-voordeel (4,0 maanden versus 1,9 maanden), wat suggereerde dat patiënten met wildtype RAS mCRC nog steeds baat zouden kunnen hebben van cetuximab plus irinotecan heruitdaging in derdelijnssetting na behandeling met cetuximab. De opties voor derdelijnstherapie zijn echter nog steeds beperkt voor nog eens 35% tot 40% van de patiënten met RAS wide-type mCRC en de prognose voor deze patiënten is relatief slecht. Meer studies zijn nodig om andere effectieve regimes te onderzoeken.

ctDNA, of vloeibare biopsietechnologie, kan DNA detecteren dat uit tumorcellen in het bloed vrijkomt. Bovendien heeft het enkele detectievoordelen, zoals real-time, dynamisch, uitgebreid en niet-invasief. Meer en meer onderzoeken hebben aangetoond dat deze technologie veelbelovend is en op grote schaal kan worden toegepast in het hele ziektemanagementtraject van CRC-patiënten, zoals vroege diagnose, detectie van therapeutische doelen, detectie van minimale resterende ziekte (MRD) en monitoring van de werkzaamheid. Een van eerdere onderzoeken van ons team vond dat de status van RAS- en BRAF-genen gedetecteerd door ctDNA bij gevorderde CRC-patiënten samen met de behandeling zou veranderen. De studie volgde dynamisch ctDNA bij 171 patiënten met inoperabele mCRC. De resultaten toonden aan dat 42,6% van de patiënten met initiële RAS-mutatie na de standaard eerstelijnsbehandeling werd omgezet in RAS wildtype mCRC, en dergelijke patiënten werden NeoRAS wildtype mCRC-patiënten genoemd. Andere onderzoeken hebben vergelijkbare verschijnselen gevonden, maar de frequentie van NeoRAS-wildtypeconversie varieert tussen onderzoeken (2%-45%), wat mogelijk verband houdt met verschillende factoren, zoals het behandelstadium van de patiënt, het vroege behandelingsregime en de ctDNA-detectiemethode . Om behandelingsstrategieën te optimaliseren, moet de RAS-status daarom opnieuw worden getest tijdens de algehele behandeling van patiënten met RAS-gemuteerd mCRC.

De doelpopulatie voor deze studie bestaat uit patiënten met RAS/BRAF wild-type primaire linkszijdige mCRC door bloedgebaseerde ctDNA-testen voorafgaand aan derdelijnstherapie, die initiële RAS-mutant zijn en BRAF wildtype CRC-patiënten, die ziekteprogressie vertonen na eerste- en tweedelijnsbehandeling (eerder behandeld met fluorouracilverbindingen, oxaliplatine en irinotecan) en die tumorprogressie vertonen, tijdens of binnen 3 maanden na een irinotecan-bevattend regime. Deze populatie krijgt tweewekelijks een derdelijnsbehandeling met cetuximab plus irinotecan tot ziekteprogressie. Het primaire onderzoekseindpunt is ORR en de secundaire onderzoekseindpunten zijn PFS, OS en geneesmiddelveiligheid.