Cetuximab plus Irinotecan bei Patienten mit metastasiertem NeoRAS-Wildtyp-Darmkrebs in der Drittlinientherapie

Derzeit umfasst die Drittlinientherapie in China drei antiangiogene kleinmolekulare Tyrosinkinase (TKI)-Inhibitoren, nämlich Regorafenib, Fruquintinib und das orale Chemotherapeutikum TAS-102. Für die oben genannten drei Medikamente gibt es eindeutige Beweise, aber ihre Die therapeutischen Effekte sind mit einem progressionsfreien Überleben (PFS) von nur 2–4 Monaten noch unbefriedigend. Daher müssen wirksamere Therapien erforscht werden. Die BOND-Studie ergab, dass bei mCRC-Patienten mit RAS-Wildtyp und Irinotecan-Resistenz Cetuximab in Kombination mit Irinotecan als Drittlinientherapie die Irinotecan-Resistenz mit einer ORR von 22,9 % wirksam umkehren konnte. In der CRIKET-Studie wurde die Wirkung von Cetuximab in Kombination mit Irinotecan in der Spätbehandlung bei fortgeschrittenem Darmkrebs untersucht. Das Ergebnis zeigte, dass die Cetuximab-Kombination mit der Irinotecan-Therapie eine objektive Ansprechrate (ORR) von 21 % (95 %-KI: 10–40 %) erreichte. In der Subgruppenanalyse hatten Patienten mit RAS-Wildtyp, bestätigt durch zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA), im Vergleich zu Patienten mit Mutationen einen längeren PFS-Vorteil (4,0 Monate gegenüber 1,9 Monaten), was darauf hindeutet, dass Patienten mit RAS-Wildtyp-mCRC möglicherweise noch profitieren könnten von Cetuximab plus Irinotecan, erneute Belastung in der Drittlinienbehandlung nach Cetuximab-Behandlung. Bei weiteren 35–40 % der Patienten mit mCRC vom RAS-Wide-Typ sind die Möglichkeiten der Drittlinientherapie jedoch immer noch begrenzt und die Prognose für diese Patienten ist relativ schlecht. Weitere Studien sind erforderlich, um andere wirksame Therapien zu untersuchen.

ctDNA oder Flüssigbiopsie-Technologie kann DNA nachweisen, die von Tumorzellen ins Blut freigesetzt wird. Darüber hinaus bietet es einige Erkennungsvorteile, z. B. Echtzeit, dynamisch, umfassend und nichtinvasiv. Immer mehr Studien haben gezeigt, dass diese Technologie vielversprechend ist und im gesamten Verlauf der Krankheitsbehandlung von CRC-Patienten umfassend eingesetzt werden kann, z. B. bei der Frühdiagnose, der Erkennung therapeutischer Ziele, der Erkennung minimaler Resterkrankungen (MRD) und der Wirksamkeitsüberwachung. Eine frühere Studie unseres Teams ergab, dass sich der Status der durch ctDNA erkannten RAS- und BRAF-Gene bei Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs mit der Behandlung ändern würde. Die Studie überwachte ctDNA dynamisch bei 171 Patienten mit inoperablem mCRC. Die Ergebnisse zeigten, dass 42,6 % der Patienten mit anfänglicher RAS-Mutation nach der standardmäßigen Erstbehandlung in RAS-Wildtyp-mCRC umgewandelt wurden und diese Patienten als NeoRAS-Wildtyp-mCRC-Patienten bezeichnet wurden. Andere Studien haben ebenfalls ähnliche Phänomene festgestellt, aber die Häufigkeit der NeoRAS-Wildtyp-Konvertierung schwankt zwischen den Studien (2–45 %), was möglicherweise mit mehreren Faktoren wie dem Behandlungsstadium des Patienten, dem frühen Behandlungsschema und der ctDNA-Nachweismethode zusammenhängt . Um Behandlungsstrategien zu optimieren, sollte daher der RAS-Status während der gesamten Behandlung von Patienten mit RAS-mutiertem mCRC erneut getestet werden.

Die Zielgruppe dieser Studie sind Patienten mit primär linksseitigem mCRC vom RAS/BRAF-Wildtyp, die vor der Drittlinientherapie mittels ctDNA-Tests auf Blutbasis ermittelt wurden. Dabei handelt es sich um initiale Patienten mit RAS-Mutanten und BRAF-Wildtyp-CRC, bei denen es danach zu einer Krankheitsprogression kommt Erst- und Zweitlinientherapie (zuvor mit Fluorouracil-Verbindungen, Oxaliplatin und Irinotecan behandelt) und bei denen es während oder innerhalb von 3 Monaten nach der Behandlung mit Irinotecan zu einer Tumorprogression kommt. Diese Population erhält alle zwei Wochen eine Drittlinientherapie mit Cetuximab plus Irinotecan, bis die Krankheit fortschreitet. Der primäre Studienendpunkt ist ORR und die sekundären Studienendpunkte sind PFS, OS und Arzneimittelsicherheit.