Setuksimab Plus irinotekaani potilailla, joilla on NeoRAS-villityypin metastaattinen kolorektaalisyöpä kolmannen linjan hoidossa

Tällä hetkellä Kiinan kolmannen linjan hoitoon kuuluu kolme antiangiogeenista pienimolekyylistä tyrosiinikinaasin (TKI) estäjää, nimittäin regorafenibi, frukvintinibi ja suun kautta otettava kemoterapeuttinen aine TAS-102. Edellä mainituista kolmesta lääkkeestä on korkeatasoista näyttöä, mutta niiden terapeuttiset vaikutukset ovat edelleen epätyydyttäviä, sillä progression-free survival (PFS) on vain 2-4 kuukautta. Tämän seurauksena tehokkaampia hoito-ohjelmia on tutkittava. BOND-tutkimuksessa havaittiin, että mCRC-potilailla, joilla oli RAS-villityypin ja irinotekaaniresistenssi, setuksimabi yhdistettynä irinotekaaniin kolmannen linjan hoitona voisi tehokkaasti kumota irinotekaaniresistenssin 22,9 prosentin ORR:lla. CRIKET-tutkimuksessa arvioitiin setuksimabin ja irinotekaanin yhdistelmän vaikutusta myöhemmässä vaiheessa edenneen CRC:n hoitoon; tulos osoitti, että setuksimabi yhdistettynä irinotekaanihoitoon saavutti objektiivisen vasteprosentin (ORR) 21 % (95 % CI, 10-40 %). Alaryhmäanalyysissä potilailla, joilla oli mutaatioita, potilailla, joilla oli kiertävän kasvain-DNA:n (ctDNA) vahvistama villityyppinen RAS, PFS-hyöty oli pidempi (4,0 kuukautta vs 1,9 kuukautta), mikä viittaa siihen, että potilaat, joilla oli villityypin RAS-mCRC, saattavat silti hyötyä. setuksimabista ja irinotekaanista tehdystä uudelleenaltistamisesta kolmannen linjan asetuksissa setuksimabihoidon jälkeen. Kolmannen linjan hoitovaihtoehdot ovat kuitenkin edelleen rajoitettuja toiselle 35–40 prosentille potilaista, joilla on RAS-laajatyyppinen mCRC, ja näiden potilaiden ennuste on suhteellisen huono. Lisää tutkimuksia tarvitaan muiden tehokkaiden hoito-ohjelmien tutkimiseksi.

ctDNA tai nestemäinen biopsiatekniikka voi havaita kasvainsoluista vereen vapautuvan DNA:n. Lisäksi sillä on joitain havaitsemisetuja, kuten reaaliaikainen, dynaaminen, kattava ja ei-invasiivinen. Yhä useammat tutkimukset ovat osoittaneet, että tämä tekniikka on lupaava ja sitä voidaan soveltaa laajasti CRC-potilaiden koko sairauden hallintaan, kuten varhaiseen diagnoosiin, terapeuttisen kohteen havaitsemiseen, minimaalisen jäännössairauden (MRD) havaitsemiseen ja tehokkuuden seurantaan. Eräässä ryhmämme aiemmista tutkimuksista havaittiin, että ctDNA:n havaitsemien RAS- ja BRAF-geenien tila kehittyneillä CRC-potilailla muuttuisi hoidon myötä. Tutkimuksessa seurattiin dynaamisesti ctDNA:ta 171 potilaalla, joilla oli ei-leikkauskelvoton mCRC. Tulokset osoittivat, että 42,6 % potilaista, joilla oli alkuperäinen RAS-mutaatio, muuttui RAS-villityypin mCRC:ksi tavallisen ensilinjan hoidon jälkeen, ja tällaisia ​​potilaita kutsuttiin NeoRAS-villityypin mCRC-potilaiksi. Myös muissa tutkimuksissa on löydetty samanlaisia ​​ilmiöitä, mutta NeoRAS-villityypin muuntumisen esiintymistiheys vaihtelee tutkimuksissa (2–45 %), mikä saattaa liittyä useisiin tekijöihin, kuten potilaiden hoitovaiheeseen, varhaiseen hoito-ohjelmaan ja ctDNA-tunnistusmenetelmään. . Siksi hoitostrategioiden optimoimiseksi RAS-tila tulee testata uudelleen RAS-mutantti-mCRC-potilaiden yleishoidon aikana.

Tämän tutkimuksen kohdepopulaatio on potilaat, joilla on RAS/BRAF-villityypin primaarinen vasemmanpuoleinen mCRC veripohjaisella ctDNA-testillä ennen kolmannen linjan hoitoa, jotka ovat alkuvaiheessa RAS-mutantti- ja BRAF-villityypin CRC-potilaita, joilla on sairauden eteneminen ensimmäisen ja toisen linjan hoitoa (aiemmin hoidettu fluorourasiiliyhdisteillä, oksaliplatiinilla ja irinotekaanilla) ja joilla on kasvain eteneminen irinotekaania sisältävän hoidon aikana tai kolmen kuukauden sisällä sen jälkeen. Tämä väestö saa kolmannen linjan hoitoa setuksimabilla ja irinotekaanilla kahdesti viikossa taudin etenemiseen saakka. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on ORR, ja toissijaiset tutkimuksen päätetapahtumat ovat PFS, OS ja lääketurvallisuus.