Cetuximab Plus Irinotecan em pacientes com câncer colorretal metastático tipo selvagem NeoRAS em terapia de terceira linha

Atualmente, a terapia de terceira linha na China inclui 3 inibidores antiangiogênicos de pequenas moléculas de tirosina quinase (TKI), a saber, regorafenibe, fruquintinibe e o agente quimioterápico oral TAS-102. Existem evidências de alto nível para os 3 medicamentos acima, mas sua os efeitos terapêuticos ainda são insatisfatórios com a sobrevida livre de progressão (PFS) de apenas 2-4 meses. Como resultado, regimes mais eficazes precisam ser explorados. O estudo BOND constatou que em pacientes com mCRC com RAS tipo selvagem e resistência ao irinotecano, o cetuximabe combinado com o irinotecano como terapia de terceira linha pode efetivamente reverter a resistência ao irinotecano com uma ORR de 22,9%. O estudo CRIKET avaliou o efeito de cetuximabe combinado com irinotecano na configuração de linha tardia para CRC avançado; o resultado mostrou que o cetuximabe combinado com a terapia com irinotecano alcançou uma taxa de resposta objetiva (ORR) de 21% (95% CI, 10-40%). Na análise de subgrupo, em comparação com pacientes com mutações, os pacientes com RAS tipo selvagem confirmado por DNA tumoral circulante (ctDNA) tiveram benefício de PFS mais longo (4,0 meses vs 1,9 meses), o que sugere que pacientes com RAS tipo selvagem mCRC ainda podem se beneficiar de cetuximab mais irinotecan re-desafio em configuração de terceira linha após o tratamento com cetuximab. No entanto, as opções de terapia de terceira linha ainda são limitadas para outros 35% a 40% dos pacientes com mCRC tipo RAS largo e o prognóstico para esses pacientes é relativamente ruim. Mais estudos são necessários para explorar outros regimes eficazes.

O ctDNA, ou tecnologia de biópsia líquida, pode detectar o DNA liberado das células tumorais no sangue. Além disso, possui algumas vantagens de detecção, como tempo real, dinâmico, abrangente e não invasivo. Mais e mais estudos têm mostrado que esta tecnologia é promissora e pode ser amplamente aplicada em todo o curso de tratamento da doença de pacientes com CRC, como diagnóstico precoce, detecção de alvo terapêutico, detecção de doença residual mínima (DRM) e monitoramento de eficácia. Um dos estudos anteriores de nossa equipe descobriu que o status dos genes RAS e BRAF detectados pelo ctDNA em pacientes com CRC avançado mudaria com o tratamento. O estudo monitorou dinamicamente o ctDNA em 171 pacientes com mCRC irressecável. Os resultados mostraram que 42,6% dos pacientes com mutação RAS inicial foram convertidos para mCRC tipo selvagem RAS após o tratamento padrão de primeira linha, e esses pacientes foram chamados de pacientes com CRCm tipo selvagem NeoRAS. Outros estudos também encontraram fenômenos semelhantes, mas a frequência de conversão de tipo selvagem do NeoRAS varia entre os estudos (2%-45%), o que pode estar relacionado a vários fatores, como estágio de tratamento dos pacientes, regime de tratamento precoce e método de detecção de ctDNA . Portanto, a fim de otimizar as estratégias de tratamento, o status do RAS deve ser testado novamente durante o tratamento geral de pacientes com mCRC mutante do RAS.

A população-alvo deste estudo são pacientes com CRCm primário esquerdo RAS/BRAF tipo selvagem por teste de ctDNA baseado no sangue antes da terapia de terceira linha, que são mutantes RAS iniciais e pacientes com CRC tipo selvagem BRAF, que têm progressão da doença após terapia de primeira e segunda linha (previamente tratados com compostos de fluorouracil, oxaliplatina e irinotecano) e que tenham progressão do tumor, durante ou dentro de 3 meses após o regime contendo irinotecano. Essa população receberá terapia de terceira linha com cetuximabe mais irinotecano quinzenalmente até a progressão da doença. O endpoint primário do estudo é ORR, e os endpoints secundários do estudo são PFS, OS e segurança do medicamento.