Cetuximab Plus Irinotecan in pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico di tipo selvaggio NeoRAS nella terapia di terza linea

Attualmente, la terapia di terza linea in Cina comprende 3 inibitori della tirosin-chinasi (TKI) a piccole molecole anti-angiogeniche, vale a dire regorafenib, fruquintinib e l'agente chemioterapico orale TAS-102. Esistono evidenze di alto livello per i suddetti 3 farmaci, ma il loro gli effetti terapeutici sono ancora insoddisfacenti con la sopravvivenza libera da progressione (PFS) di soli 2-4 mesi. Di conseguenza, è necessario esplorare regimi più efficaci. Lo studio BOND ha rilevato che nei pazienti con mCRC con RAS wild-type e resistenza all'irinotecan, cetuximab combinato con irinotecan come terapia di terza linea potrebbe invertire efficacemente la resistenza all'irinotecan con un'ORR del 22,9%. Lo studio CRIKET ha valutato l'effetto di cetuximab in combinazione con irinotecan in un setting di linea avanzata per CRC avanzato; il risultato ha mostrato che il cetuximab combinato con la terapia con irinotecan ha raggiunto un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 21% (95% CI, 10-40%). Nell'analisi dei sottogruppi, rispetto ai pazienti con mutazioni, i pazienti con RAS wild-type confermato da DNA tumorale circolante (ctDNA) hanno avuto un beneficio PFS più lungo (4,0 mesi vs 1,9 mesi), il che ha suggerito che i pazienti con RAS wild-type mCRC potrebbero comunque beneficiare da cetuximab più irinotecan re-challenge in contesto di terza linea dopo il trattamento con cetuximab. Tuttavia, le opzioni terapeutiche di terza linea sono ancora limitate per un altro 35-40% di pazienti con mCRC di tipo ampio RAS e la prognosi per questi pazienti è relativamente sfavorevole. Sono necessari ulteriori studi per esplorare altri regimi efficaci.

ctDNA, o tecnologia di biopsia liquida, può rilevare il DNA rilasciato dalle cellule tumorali nel sangue. Inoltre, presenta alcuni vantaggi di rilevamento, come in tempo reale, dinamico, completo e non invasivo. Sempre più studi hanno dimostrato che questa tecnologia è promettente e può essere ampiamente applicata nell'intero corso di gestione della malattia dei pazienti con CRC, come la diagnosi precoce, il rilevamento del target terapeutico, il rilevamento della malattia minima residua (MRD) e il monitoraggio dell'efficacia. Uno degli studi precedenti del nostro team ha rilevato che lo stato dei geni RAS e BRAF rilevati dal ctDNA nei pazienti con CRC avanzato cambierebbe con il trattamento. Lo studio ha monitorato dinamicamente il ctDNA in 171 pazienti con mCRC non resecabile. I risultati hanno mostrato che il 42,6% dei pazienti con mutazione RAS iniziale è stato convertito in mCRC RAS ​​wild-type dopo il trattamento standard di prima linea e tali pazienti sono stati chiamati pazienti mCRC di tipo selvaggio NeoRAS. Anche altri studi hanno riscontrato fenomeni simili, ma la frequenza della conversione neoRAS wild-type varia tra gli studi (2% -45%), che potrebbe essere correlata a diversi fattori come lo stadio di trattamento dei pazienti, il regime di trattamento precoce e il metodo di rilevamento del ctDNA . Pertanto, al fine di ottimizzare le strategie terapeutiche, lo stato RAS dovrebbe essere rivalutato durante la gestione complessiva dei pazienti con mCRC mutante RAS.

La popolazione target per questo studio è rappresentata dai pazienti con mCRC del lato sinistro primario RAS/BRAF wild-type mediante test del ctDNA su base ematica prima della terapia di terza linea, che sono pazienti con mutazione RAS iniziale e pazienti con CRC wild-type BRAF, che hanno una progressione della malattia dopo terapia di prima e seconda linea (precedentemente trattati con composti di fluorouracile, oxaliplatino e irinotecan) e che hanno avuto progressione del tumore, durante o entro 3 mesi dal regime contenente irinotecan. Questa popolazione riceverà una terapia di terza linea con cetuximab più irinotecan bisettimanale fino alla progressione della malattia. L'endpoint primario dello studio è l'ORR e gli endpoint secondari dello studio sono PFS, OS e sicurezza del farmaco.