Cetuximab Plus Irinotecan hos pasienter med NeoRAS villtype metastatisk kolorektal kreft i tredjelinjebehandling

For tiden inkluderer tredjelinjebehandlingen i Kina 3 anti-angiogene småmolekylære tyrosinkinase-hemmere (TKI), nemlig regorafenib, fruquintinib og oralt kjemoterapeutisk middel TAS-102. Det er bevis på høyt nivå for de tre ovennevnte legemidlene, men deres terapeutiske effekter er fortsatt utilfredsstillende med progresjonsfri overlevelse (PFS) på bare 2-4 måneder. Som et resultat må mer effektive regimer utforskes. BOND-studien fant at hos mCRC-pasienter med RAS villtype- og irinotekanresistens, kunne cetuximab kombinert med irinotekan som tredjelinjebehandling effektivt reversere irinotekanresistens med en ORR på 22,9 %. CRIKET-studien vurderte effekten av cetuximab kombinert med irinotekan ved senere behandling for avansert CRC; resultatet viste at cetuximab kombinert med irinotekanbehandling oppnådde en objektiv responsrate (ORR) på 21 % (95 % KI, 10-40 %). I undergruppeanalysen, sammenlignet med pasienter med mutasjoner, hadde pasienter med RAS villtype bekreftet av sirkulerende tumor-DNA (ctDNA) lengre PFS-fordel (4,0 måneder mot 1,9 måneder), noe som antydet at pasienter med RAS villtype mCRC fortsatt kan ha nytte av fra cetuximab pluss irinotekan re-challenge i tredjelinjebehandling etter cetuximab-behandling. Tredjelinjebehandlingsalternativer er imidlertid fortsatt begrenset for ytterligere 35 % til 40 % pasienter med RAS bredtype mCRC, og prognosen for disse pasientene er relativt dårlig. Flere studier er nødvendig for å utforske andre effektive regimer.

ctDNA, eller flytende biopsiteknologi, kan oppdage DNA frigjort fra tumorceller til blodet. Dessuten har den noen oppdagende fordeler, for eksempel sanntid, dynamisk, omfattende og ikke-invasiv. Flere og flere studier har vist at denne teknologien er lovende og kan brukes bredt i hele sykdomsbehandlingsforløpet til CRC-pasienter, slik som tidlig diagnose, terapeutisk måldeteksjon, påvisning av minimal restsykdom (MRD) og effektovervåking. En av tidligere studier av teamet vårt fant at statusen til RAS- og BRAF-gener oppdaget av ctDNA hos avanserte CRC-pasienter ville endres sammen med behandlingen. Studien overvåket dynamisk ctDNA hos 171 pasienter med ikke-opererbar mCRC. Resultatene viste at 42,6 % av pasientene med initial RAS-mutasjon ble konvertert til RAS villtype mCRC etter standard førstelinjebehandling, og slike pasienter ble kalt NeoRAS villtype mCRC-pasienter. Andre studier har også funnet lignende fenomener, men frekvensen av NeoRAS villtypekonvertering varierer mellom studiene (2%-45%), noe som kan være relatert til flere faktorer som pasientens behandlingsstadium, tidlig behandlingsregime og ctDNA-deteksjonsmetode . Derfor, for å optimalisere behandlingsstrategier, bør RAS-status testes på nytt under generell behandling av pasienter med RAS-mutant mCRC.

Målpopulasjonen for denne studien er pasienter med RAS/BRAF villtype primær venstresidig mCRC ved blodbasert ctDNA-testing før tredjelinjebehandling, som er initial RAS mutant og BRAF villtype CRC pasienter, som har sykdomsprogresjon etter første- og andrelinjebehandling (tidligere behandlet med fluorouracilforbindelser, oksaliplatin og irinotekan) og som har tumorprogresjon, under eller innen 3 måneder etter regimen som inneholder irinotekan. Denne populasjonen vil motta tredjelinjebehandling med cetuximab pluss irinotekan annenhver uke inntil sykdomsprogresjon. Det primære studiens endepunkt er ORR, og de sekundære studiens endepunkt er PFS, OS og legemiddelsikkerhet.