Цетуксимаб плюс иринотекан у пациентов с метастатическим колоректальным раком дикого типа NeoRAS в терапии третьей линии

В настоящее время терапия третьей линии в Китае включает 3 антиангиогенных низкомолекулярных ингибитора тирозинкиназы (TKI), а именно регорафениб, фруквинтиниб и пероральный химиотерапевтический агент TAS-102. Имеются доказательства высокого уровня для вышеуказанных 3 препаратов, но их терапевтические эффекты все еще неудовлетворительны с выживаемостью без прогрессирования (ВБП) всего 2-4 месяца. В результате необходимо изучить более эффективные схемы. Исследование BOND показало, что у пациентов с мКРР с RAS дикого типа и резистентностью к иринотекану цетуксимаб в сочетании с иринотеканом в качестве терапии третьей линии может эффективно устранять резистентность к иринотекану с ЧОО 22,9%. В исследовании CRIKET оценивался эффект цетуксимаба в сочетании с иринотеканом в качестве терапии поздних стадий лечения прогрессирующего КРР; результат показал, что цетуксимаб в сочетании с терапией иринотеканом обеспечивает частоту объективного ответа (ЧОО) 21% (95% ДИ, 10-40%). В анализе подгрупп, по сравнению с пациентами с мутациями, у пациентов с RAS дикого типа, подтвержденным циркулирующей опухолевой ДНК (цДНК), наблюдалось более длительное улучшение PFS (4,0 месяца по сравнению с 1,9 месяца), что позволяет предположить, что пациенты с RAS дикого типа мКРР могут по-прежнему иметь положительный эффект. повторная провокация комбинации цетуксимаба и иринотекана в условиях третьей линии после лечения цетуксимабом. Тем не менее, варианты терапии третьей линии по-прежнему ограничены еще у 35-40% пациентов с мКРР широкого типа по САС, и прогноз для этих пациентов относительно неблагоприятный. Необходимы дополнительные исследования для изучения других эффективных режимов.

ctDNA, или технология жидкой биопсии, может обнаруживать ДНК, высвобождаемую из опухолевых клеток в кровь. Более того, он имеет некоторые преимущества обнаружения, такие как работа в режиме реального времени, динамичность, комплексность и неинвазивность. Все больше и больше исследований показали, что эта технология является многообещающей и может широко применяться в течение всего курса лечения пациентов с CRC, например, для ранней диагностики, обнаружения терапевтических целей, обнаружения минимальной остаточной болезни (MRD) и мониторинга эффективности. Одно из предыдущих исследований нашей группы показало, что статус генов RAS и BRAF, обнаруженный с помощью ctDNA у пациентов с распространенным CRC, будет меняться по мере лечения. В исследовании проводился динамический мониторинг цтДНК у 171 пациента с нерезектабельным мКРР. Результаты показали, что 42,6% пациентов с начальной мутацией RAS были преобразованы в мКРР дикого типа RAS после стандартного лечения первой линии, и таких пациентов назвали пациентами с мКРР дикого типа NeoRAS. В других исследованиях также были обнаружены аналогичные явления, но частота конверсии NeoRAS дикого типа варьируется в зависимости от исследований (2–45%), что может быть связано с несколькими факторами, такими как этап лечения пациентов, ранний режим лечения и метод обнаружения цДНК. . Следовательно, для оптимизации стратегий лечения статус RAS следует повторно проверять во время общего ведения пациентов с мКРР с мутацией RAS.

Целевой популяцией для этого исследования являются пациенты с первичным левосторонним мКРР RAS/BRAF дикого типа по результатам тестирования цДНК крови перед терапией третьей линии, которые являются исходными мутантами RAS и пациентами с КРР дикого типа BRAF, у которых заболевание прогрессирует после терапия первой и второй линии (ранее леченные соединениями фторурацила, оксалиплатином и иринотеканом) и у которых наблюдается прогрессирование опухоли, во время или в течение 3 месяцев после схемы, содержащей иринотекан. Эта популяция будет получать терапию третьей линии цетуксимабом плюс иринотекан два раза в неделю до прогрессирования заболевания. Первичной конечной точкой исследования является ЧОО, а вторичными конечными точками исследования являются ВБП, ОВ и безопасность препарата.