Cetuximab Plus Irinotecan hos patienter med NeoRAS vildtype metastatisk kolorektal cancer i tredjelinjebehandling

På nuværende tidspunkt omfatter tredjelinjebehandlingen i Kina 3 anti-angiogene små molekyle tyrosinkinase (TKI) hæmmere, nemlig regorafenib, fruquintinib og oralt kemoterapeutisk middel TAS-102. Der er beviser på højt niveau for ovennævnte 3 lægemidler, men deres terapeutiske virkninger er stadig utilfredsstillende med progressionsfri overlevelse (PFS) på kun 2-4 måneder. Som følge heraf skal mere effektive kure udforskes. BOND-studiet viste, at hos mCRC-patienter med RAS-vildtype- og irinotecanresistens kunne cetuximab kombineret med irinotecan som tredjelinjebehandling effektivt vende irinotecanresistens med en ORR på 22,9 %. CRIKET-studiet vurderede effekten af ​​cetuximab kombineret med irinotecan ved senere behandling for fremskreden CRC; resultatet viste, at cetuximab kombineret med irinotecanbehandling opnåede en objektiv responsrate (ORR) på 21 % (95 % CI, 10-40 %). I undergruppeanalysen, sammenlignet med patienter med mutationer, havde patienter med RAS-vildtype bekræftet af cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) længere PFS-fordel (4,0 måneder vs. 1,9 måneder), hvilket antydede, at patienter med RAS-vildtype-mCRC stadig kunne have gavn af dette. fra cetuximab plus irinotecan genudfordring i tredjelinjebehandling efter cetuximabbehandling. Tredjelinjebehandlingsmuligheder er dog stadig begrænsede for yderligere 35 % til 40 % patienter med RAS bred-type mCRC, og prognosen for disse patienter er relativt dårlig. Flere undersøgelser er nødvendige for at udforske andre effektive regimer.

ctDNA, eller flydende biopsiteknologi, kan detektere DNA frigivet fra tumorceller til blodet. Desuden har det nogle detekteringsfordele, såsom realtid, dynamisk, omfattende og ikke-invasiv. Flere og flere undersøgelser har vist, at denne teknologi er lovende og kan anvendes bredt i hele sygdomsbehandlingsforløbet for CRC-patienter, såsom tidlig diagnose, terapeutisk måldetektion, påvisning af minimal restsygdom (MRD) og effektovervågning. En af tidligere undersøgelser af vores team viste, at status for RAS- og BRAF-gener påvist af ctDNA hos fremskredne CRC-patienter ville ændre sig sammen med behandlingen. Undersøgelsen overvågede dynamisk ctDNA hos 171 patienter med uoperabelt mCRC. Resultaterne viste, at 42,6% af patienterne med initial RAS-mutation blev konverteret til RAS-vildtype-mCRC efter standard førstelinjebehandling, og sådanne patienter blev kaldt NeoRAS-vildtype-mCRC-patienter. Andre undersøgelser har også fundet lignende fænomener, men hyppigheden af ​​NeoRAS vildtypekonvertering varierer mellem undersøgelser (2%-45%), hvilket kan være relateret til flere faktorer såsom patienters behandlingsstadium, tidlig behandlingsregime og ctDNA-detektionsmetode . For at optimere behandlingsstrategier bør RAS-status derfor testes igen under overordnet behandling af patienter med RAS-mutant mCRC.

Målpopulationen for denne undersøgelse er patienter med RAS/BRAF-vildtype primær venstresidet mCRC ved blodbaseret ctDNA-testning før tredjelinjebehandling, som er initial RAS-mutant- og BRAF-vildtype-CRC-patienter, som har sygdomsprogression efter første- og andenlinjebehandling (tidligere behandlet med fluorouracilforbindelser, oxaliplatin og irinotecan), og som har tumorprogression, under eller inden for 3 måneder efter et irinotecanholdigt regime. Denne population vil modtage tredjelinjebehandling med cetuximab plus irinotecan hver anden uge indtil sygdomsprogression. Det primære studie-endepunkt er ORR, og de sekundære studie-endepunkter er PFS, OS og lægemiddelsikkerhed.