Cetuximab más irinotecán en pacientes con cáncer colorrectal metastásico de tipo salvaje NeoRAS en terapia de tercera línea

En la actualidad, la terapia de tercera línea en China incluye 3 inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) de molécula pequeña antiangiogénicos, a saber, regorafenib, fruquintinib y el agente quimioterapéutico oral TAS-102. Hay evidencias de alto nivel para los 3 medicamentos anteriores, pero su los efectos terapéuticos aún son insatisfactorios con una supervivencia libre de progresión (PFS) de solo 2 a 4 meses. Como resultado, es necesario explorar regímenes más efectivos. El estudio BOND encontró que en pacientes con CCRm con RAS de tipo salvaje y resistencia al irinotecán, cetuximab combinado con irinotecán como terapia de tercera línea podría revertir de manera efectiva la resistencia al irinotecán con un ORR del 22,9 %. El estudio CRIKET evaluó el efecto de cetuximab combinado con irinotecán en el contexto de línea posterior para el CCR avanzado; el resultado mostró que la terapia con cetuximab combinada con irinotecan logró una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 21 % (95 % IC, 10-40 %). En el análisis de subgrupos, en comparación con los pacientes con mutaciones, los pacientes con RAS de tipo salvaje confirmado por ADN tumoral circulante (ctDNA) tuvieron un beneficio de SLP más prolongado (4,0 meses frente a 1,9 meses), lo que sugirió que los pacientes con RAS de tipo salvaje mCRC aún podrían beneficiarse de la reexposición de cetuximab más irinotecán en el entorno de tercera línea después del tratamiento con cetuximab. Sin embargo, las opciones de terapia de tercera línea aún son limitadas para otro 35% a 40% de pacientes con CCRm de tipo ancho con RAS y el pronóstico para estos pacientes es relativamente malo. Se necesitan más estudios para explorar otros regímenes efectivos.

ctDNA, o tecnología de biopsia líquida, puede detectar el ADN liberado de las células tumorales en la sangre. Además, tiene algunas ventajas de detección, como en tiempo real, dinámica, completa y no invasiva. Cada vez más estudios han demostrado que esta tecnología es prometedora y se puede aplicar ampliamente en el curso completo del manejo de la enfermedad de los pacientes con CCR, como el diagnóstico temprano, la detección de objetivos terapéuticos, la detección de enfermedad residual mínima (MRD) y el control de la eficacia. Uno de los estudios previos de nuestro equipo encontró que el estado de los genes RAS y BRAF detectados por ctDNA en pacientes con CCR avanzado cambiaría junto con el tratamiento. El estudio supervisó dinámicamente el ctDNA en 171 pacientes con mCRC no resecable. Los resultados mostraron que el 42,6 % de los pacientes con mutación RAS inicial se convirtieron en CCRm de tipo salvaje RAS después del tratamiento estándar de primera línea, y dichos pacientes se denominaron pacientes con CCRm de tipo salvaje NeoRAS. Otros estudios también han encontrado fenómenos similares, pero la frecuencia de la conversión de tipo salvaje de NeoRAS varía entre los estudios (2%-45%), lo que podría estar relacionado con varios factores, como la etapa de tratamiento de los pacientes, el régimen de tratamiento temprano y el método de detección de ctDNA. . Por lo tanto, para optimizar las estrategias de tratamiento, se debe volver a evaluar el estado de RAS durante el manejo general de los pacientes con CCRm con mutación de RAS.

La población objetivo de este estudio son los pacientes con CCRm primario del lado izquierdo RAS/BRAF de tipo salvaje mediante pruebas de ctDNA en sangre antes de la terapia de tercera línea, que son pacientes iniciales con CCR mutante de RAS y BRAF de tipo salvaje, que tienen progresión de la enfermedad después terapia de primera y segunda línea (previamente tratados con compuestos de fluorouracilo, oxaliplatino e irinotecán) y que tienen progresión del tumor, durante o dentro de los 3 meses posteriores al régimen que contiene irinotecán. Esta población recibirá terapia de tercera línea con cetuximab más irinotecán cada dos semanas hasta la progresión de la enfermedad. El criterio principal de valoración del estudio es la TRO y los criterios de valoración secundarios del estudio son la SLP, la SG y la seguridad del fármaco.