Ramucirumab a pembrolizumab vs. monoterapie pembrolizumabem u PD-L1 pozitivního spinocelulárního karcinomu hlavy a krku (Rambro2)

Kritéria pro zařazení:

• Nevyléčitelná RM-HNSCC, definovaná jako onemocnění RM nebo druhá nebo následující primární HNSCC, kterou nelze vyléčit chirurgicky a/nebo radiační terapií, nebo pacient odmítne nebo není způsobilý pro kurativní terapii. Mezi vhodná dílčí místa primárního nádoru patří pouze dutina ústní, orofarynx, hrtan a hypofarynx.
• PD-L1 pozitivní (CPS ≥1) onemocnění, na základě lokálního IHC testu s použitím protilátky 22C3.
• Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 (definované jako léze, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako ≥ 10 mm pomocí CT skenu, jako ≥ 20 mm pomocí rentgenu hrudníku nebo ≥ 10 mm pomocí posuvného měřítka klinickým vyšetřením).
• Žádná předchozí systémová léčba RM-HNSCC. Vhodné je onemocnění RM, které se rozvine do 6 měsíců po dokončení buď a) systémové léčby platinou nebo cetuximabem podávané jako součást léčebného multimodálního režimu, nebo b) radiační terapie a/nebo chirurgického zákroku.
• Minimálně 18 let.
• Stav výkonu ECOG 0-1.

• Normální funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 K/cumm
  • Krevní destičky ≥ 100 K/cumm
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN. V případě jaterních metastáz je AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5,0 x IULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN. Pokud má pacient kreatinin > 1,5 x ULN, musí být proveden 24hodinový sběr moči a clearance kreatininu musí být ≥ 40 ml/min podle Cockcroft-Gaulta
  • poměr proteinů ku kreatininu v moči (UPC) ≤ 1; pokud UPC > 1, pak musí být stanovena 24hodinová bílkovina v moči a pacient musí mít hodnotu bílkoviny v moči za 24 hodin < 1 g, aby byl způsobilý
  • INR ≤ 1,5 (≤ 3,0 při warfarinu) a PTT ≤ 1,5 x ULN (Pacientům je povolena antikoagulace)
• Účinky ramucirumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že látky inhibující VEGFR2 jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce, abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu trvání studie a 28 dní po dokončení studie.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat dokument písemného informovaného souhlasu schváleného IRB (nebo zákonně oprávněného zástupce, je-li to relevantní).

Kritéria vyloučení:

• PD-L1 negativní (CPS 0) onemocnění na základě lokálního IHC testu s použitím protilátky 22C3.
• Kožní nebo nosohltanový SCC.
• Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před C1D1, menší chirurgický zákrok nebo umístění zařízení pro subkutánní žilní přístup během 7 dnů před C1D1, anamnéza významného krvácení v místě nádoru během 14 dnů před C1D1 nebo plánovaný nebo plánovaný velký chirurgický zákrok, který má být proveden v průběhu klinického hodnocení.
• Paliativní radiační terapie do 2 týdnů od C1D1.
• Vážné nebo nehojící se vředy nebo zlomeniny kosti během 28 dnů před C1D1.
• Anamnéza jiné malignity ≤ 1 rok předtím s výjimkou kompletně resekovaného kožního karcinomu nebo jiných karcinomů s nízkým rizikem (<10 %) recidivy během příštích 2 let.
• Cirhóza na úrovni Child-Pugh B (nebo horší). Cirhóza jakéhokoli stupně s anamnézou jaterní encefalopatie nebo klinicky významného ascitu (z cirhózy vyžadující diuretika nebo paracentézu).
• V současné době přijímám další vyšetřovací agenty.
• Přetrvávající toxicita připisovaná předchozí protinádorové léčbě, která je > 1. stupně, kromě alopecie, anémie, lymfopenie, xerostomie, únavy nebo vyrážky.
• Aktivní metastázy centrálního nervového systému: definovány jako v současné době podstupující radiační terapii metastatického onemocnění CNS. Jakmile je radiační terapie dokončena a pacient dokončí 2týdenní vymývací kúru, jsou způsobilí pacienti s onemocněním CNS, pokud splňují všechna ostatní kritéria pro zařazení.
• Historie závažných alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ramucirumab nebo jiné látky použité ve studii.
• Závažné nekontrolované interkurentní onemocnění během 3 měsíců před vstupem do studie, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání nebo srdeční arytmie nebo psychiatrické nemoci/sociálních situací, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Přijímání systémové kortikosteroidní terapie (v dávkách přesahujících 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakékoli jiné formy intenzivní imunosupresivní léčby během 7 dnů před C1D1.
• Aktivní autoimunitní onemocnění (tj. revmatoidní artritida, lupus), která vyžadovala IV nebo subkutánní systémovou léčbu v posledních 6 měsících před C1D1 (kromě Rituxanu). Náhradní terapie (tj. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• GI perforace nebo píštěl do 6 měsíců od C1D1.
• Zánětlivé onemocnění střev, ulcerózní kolitida nebo Crohnova choroba v anamnéze.
• Špatně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako sériová měření vysokého krevního tlaku [systolický krevní tlak > 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg] dokumentovaná během čtyřtýdenního intervalu před C1D1) navzdory standardní lékařské péči. Před vstupem do studie je povoleno zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace ke kontrole krevního tlaku.
• Arteriální tromboembolické příhody (mimo jiné včetně infarktu myokardu, tranzitorní ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody nebo nestabilní anginy pectoris) během 6 měsíců nebo hluboká žilní trombóza (DVT), plicní embolie (PE) nebo jakýkoli jiný významný tromboembolismus (žilní port nebo katétrová trombóza nebo trombóza povrchových žil nejsou považovány za "významné") během 3 měsíců před C1D1.
• Jakékoli krvácení (stupeň 3 nebo 4) během 3 měsíců před C1D1.
• Chronická protidestičková léčba, včetně nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID, včetně ibuprofenu, naproxenu a dalších), dipyridamolu nebo klopidogrelu nebo podobných látek. Je povoleno užívání aspirinu jednou denně (maximální dávka 325 mg/den).
• Současné aktivní krvácení (do 14 dnů před C1D1) nebo přítomné patologické stavy, které s sebou nesou vysoké riziko krvácení (například nádor zahrnující velké cévy nebo známé varixy), pokud pacienti užívají perorální antikoagulancia nebo heparin s nízkou molekulovou hmotností. Pacienti s plnou dávkou antikoagulace musí mít před C1D1 stabilní dávku (minimální trvání 14 dnů) perorálního antikoagulancia nebo LMWH.
• Těhotné a/nebo kojící. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před C1D1.