Ramucirumab y pembrolizumab frente a monoterapia con pembrolizumab en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello positivo para PD-L1 (Rambro2)

Criterios de inclusión:

• RM-HNSCC incurable, definida como enfermedad de RM o segundo o subsiguiente HNSCC primario que no se puede curar con cirugía y/o radioterapia o el paciente declina o no es elegible para la terapia curativa. Los subsitios de tumor primario elegibles incluyen cavidad oral, orofaringe, laringe e hipofaringe únicamente.
• Enfermedad con PD-L1 positivo (CPS ≥1), según el ensayo IHC local con el anticuerpo 22C3.
• Enfermedad medible según RECIST 1.1 (definida como lesiones que se pueden medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como ≥ 10 mm con tomografía computarizada, como ≥ 20 mm con radiografía de tórax o ≥ 10 mm con calibradores por examen clínico).
• Sin tratamiento sistémico previo para RM-HNSCC. La enfermedad de RM que se desarrolla dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de a) la terapia sistémica con platino o cetuximab administrada como componente de un régimen multimodal con intención curativa o b) la radioterapia y/o la cirugía son elegibles.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado funcional ECOG 0-1.

• Función normal de la médula ósea y los órganos como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 K/cumm
  • Plaquetas ≥ 100 K/cum
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x NIU. En el contexto de metástasis hepáticas, AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5,0 x IULN
  • Creatinina ≤ 1,5 x LSN. Si el paciente tiene creatinina > 1,5 x LSN, se debe realizar una recolección de orina de 24 horas y el aclaramiento de creatinina debe ser ≥ 40 ml/min por Cockcroft-Gault
  • Proporción de proteína en orina a creatinina (UPC) ≤ 1; si UPC > 1, entonces se debe evaluar una proteína en orina de 24 horas y el paciente debe tener un valor de proteína en orina de 24 horas < 1 g para ser elegible
  • INR ≤ 1,5 (≤ 3,0 si toma warfarina) y PTT ≤ 1,5 x LSN (los pacientes pueden estar en anticoagulación)
• Se desconocen los efectos de ramucirumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes inhibidores de VEGFR2 son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración del estudio y 28 días después de la finalización del estudio.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB (o el del representante legalmente autorizado, si corresponde).

Criterio de exclusión:

• Enfermedad PD-L1 negativa (CPS 0), basada en un ensayo IHC local utilizando el anticuerpo 22C3.
• SCC cutáneo o nasofaríngeo.
• Cirugía mayor dentro de los 28 días previos a C1D1, cirugía menor o colocación de un dispositivo de acceso venoso subcutáneo dentro de los 7 días previos a C1D1, antecedentes de sangrado significativo en el sitio del tumor dentro de los 14 días previos a C1D1, o cirugía mayor electiva o planificada que se realizará durante el curso de el ensayo clínico.
• Radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas de C1D1.
• Úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza en los 28 días anteriores a C1D1.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas ≤ 1 año antes, con la excepción de carcinoma de piel completamente resecado u otros cánceres con un riesgo bajo (<10 %) de recurrencia en los próximos 2 años.
• Cirrosis a un nivel de Child-Pugh B (o peor). Cirrosis de cualquier grado con antecedentes de encefalopatía hepática o ascitis clínicamente significativa (por cirrosis que requiere diuréticos o paracentesis).
• Actualmente recibe otros agentes en investigación.
• Toxicidad en curso atribuida a la terapia anticancerígena anterior que es > grado 1, excepto alopecia, anemia, linfopenia, xerostomía, fatiga o erupción cutánea.
• Metástasis activas del sistema nervioso central: definidas como que actualmente reciben radioterapia para la enfermedad metastásica del SNC. Una vez que se completa la radioterapia y el paciente ha completado un lavado de 2 semanas, los pacientes con enfermedad del SNC son elegibles si cumplen con todos los demás criterios para la inscripción.
• Antecedentes de reacciones alérgicas graves atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a Ramucirumab u otros agentes utilizados en el estudio.
• Enfermedad intercurrente grave no controlada dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio, incluidas, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática o arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Recibir terapia con corticosteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora intensa dentro de los 7 días previos a C1D1.
• Enfermedad autoinmune activa (es decir, artritis reumatoide, lupus) que haya requerido tratamiento sistémico IV o subcutáneo en los últimos 6 meses antes de C1D1 (excluyendo Rituxan). Terapia de reemplazo (es decir, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Perforación GI o fístula dentro de los 6 meses de C1D1.
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.
• Hipertensión mal controlada (definida como mediciones seriadas de presión arterial alta [presión arterial sistólica de > 160 mmHg o presión arterial diastólica de > 100 mmHg] documentadas durante el intervalo de cuatro semanas antes de C1D1) a pesar del tratamiento médico estándar. Se permite el inicio o el ajuste de medicamentos antihipertensivos para controlar la presión arterial antes del ingreso al estudio.
• Eventos tromboembólicos arteriales (incluidos, entre otros, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular o angina inestable) dentro de los 6 meses, o trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) o cualquier otro tromboembolismo significativo (puerto venoso o la trombosis del catéter o la trombosis venosa superficial no se consideran "significativas") en los 3 meses anteriores a la C1D1.
• Cualquier sangrado (grado 3 o 4) dentro de los 3 meses previos a C1D1.
• Recibir terapia antiplaquetaria crónica, incluidos los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE, incluidos ibuprofeno, naproxeno y otros), dipiridamol o clopidogrel, o agentes similares. Se permite el uso de aspirina una vez al día (dosis máxima de 325 mg/día).
• Sangrado activo actual (dentro de los 14 días previos a C1D1) o condición patológica presente que conlleva un alto riesgo de sangrado (por ejemplo, tumor que afecta a los vasos principales o várices conocidas), si los pacientes están tomando anticoagulantes orales o heparina de bajo peso molecular. Los pacientes con anticoagulación de dosis completa deben tener una dosis estable (duración mínima de 14 días) de anticoagulante oral o HBPM antes de C1D1.
• Embarazada y/o en periodo de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a C1D1.