Ramucirumab og Pembrolizumab vs Pembrolizumab monoterapi ved PD-L1 positiv hoved- og halspladecellekarcinom (Rambro2)

Inklusionskriterier:

• Uhelbredelig RM-HNSCC, defineret som RM-sygdom eller anden eller efterfølgende primær HNSCC, der ikke kan helbredes ved kirurgi og/eller strålebehandling, eller patienten afviser eller er ikke egnet til helbredende terapi. Kvalificerede primære tumorundersteder omfatter kun mundhule, oropharynx, larynx og hypopharynx.
• PD-L1-positiv (CPS ≥1) sygdom, baseret på lokal IHC-analyse ved brug af 22C3-antistof.
• Målbar sygdom pr. RECIST 1.1 (defineret som læsioner, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som ≥ 10 mm med CT-scanning, som ≥ 20 mm ved røntgen af ​​thorax eller ≥ 10 mm med skydelære ved klinisk eksamen).
• Ingen tidligere systemisk behandling for RM-HNSCC. RM-sygdom, der udvikler sig inden for 6 måneder efter afslutning af enten a) systemisk platin- eller cetuximab-behandling givet som en del af et kurativt multimodalt regime eller b) strålebehandling og/eller kirurgi er berettiget.
• Mindst 18 år.
• ECOG ydeevne status 0-1.

• Normal knoglemarv og organfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 K/cumm
  • Blodplader ≥ 100 K/cumm
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN. I forbindelse med levermetastaser, AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5,0 x IULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN. Hvis patienten har kreatinin > 1,5 x ULN, skal der udføres 24 timers urinopsamling, og kreatininclearance skal være ≥ 40 ml/min af Cockcroft-Gault
  • Urinprotein til kreatinin-forhold (UPC) ≤ 1; hvis UPC > 1, så skal et 24-timers urinprotein vurderes, og patienten skal have en 24-timers urinproteinværdi < 1 g for at være berettiget
  • INR ≤ 1,5 (≤ 3,0 hvis på warfarin) og PTT ≤ 1,5 x ULN (patienter må være på antikoagulering)
• Effekten af ​​Ramucirumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi VEGFR2-hæmmere er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og i løbet af undersøgelsens deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, i hele undersøgelsens varighed og 28 dage efter undersøgelsens afslutning.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autoriseret repræsentant, hvis det er relevant).

Ekskluderingskriterier:

• PD-L1 negativ (CPS 0) sygdom, baseret på lokal IHC-analyse ved brug af 22C3-antistof.
• Kutan eller nasopharynx SCC.
• Større operation inden for 28 dage før C1D1, mindre operation eller placering af subkutan venøs adgangsenhed inden for 7 dage før C1D1, historie med betydelig blødning fra tumorstedet inden for 14 dage før C1D1 eller elektiv eller planlagt større operation, der skal udføres i løbet af det kliniske forsøg.
• Palliativ strålebehandling inden for 2 uger efter C1D1.
• Alvorlig eller ikke-helende ville, mavesår eller knoglebrud inden for 28 dage før C1D1.
• En anamnese med anden malignitet ≤ 1 år tidligere med undtagelse af fuldstændigt resekeret hudkarcinom eller andre kræftformer med lav risiko (<10%) for tilbagefald over de næste 2 år.
• Cirrhose på et niveau af Child-Pugh B (eller værre). Skrumpelever af enhver grad med en historie med hepatisk encefalopati eller klinisk betydningsfuld ascites (fra skrumpelever, der kræver diuretika eller paracentese).
• Modtager i øjeblikket andre undersøgelsesmidler.
• Vedvarende toksicitet tilskrevet tidligere anti-cancerbehandling, der er > grad 1, undtagen alopeci, anæmi, lymfopeni, xerostomi, træthed eller udslæt.
• Aktive metastaser i centralnervesystemet: defineret som aktuelt modtagende strålebehandling til metastatisk CNS-sygdom. Når strålebehandlingen er afsluttet, og patienten har gennemført en 2 ugers udvaskning, er patienter med CNS-sygdom kvalificerede, hvis de opfylder alle andre kriterier for tilmelding.
• En historie med alvorlige allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som Ramucirumab eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
• Alvorlig ukontrolleret interkurrent sygdom inden for de 3 måneder forud for studiestart, inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt eller hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekravene.
• Modtager systemisk kortikosteroidbehandling (i doser over 10 mg dagligt af prednisonækvivalent) eller enhver anden form for intens immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før C1D1.
• Aktiv autoimmun sygdom (dvs. rheumatoid arthritis, lupus), som har krævet IV eller subkutan systemisk behandling inden for de sidste 6 måneder forud for C1D1 (undtagen Rituxan). Erstatningsterapi (dvs. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• GI-perforation eller fistel inden for 6 måneder efter C1D1.
• Anamnese med inflammatorisk tarmsygdom, colitis ulcerosa eller Crohns sygdom.
• Dårligt kontrolleret hypertension (defineret som serielle målinger af højt blodtryk [systolisk blodtryk på > 160 mmHg eller diastolisk blodtryk på > 100 mmHg] dokumenteret i løbet af fire ugers interval forud for C1D1) på trods af standard medicinsk behandling. Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin for at kontrollere blodtrykket er tilladt før studiestart.
• Arterielle tromboemboliske hændelser (herunder, men ikke begrænset til, myokardieinfarkt, forbigående iskæmisk anfald, cerebrovaskulær ulykke eller ustabil angina) inden for 6 måneder eller dyb venetrombose (DVT), lungeemboli (PE) eller enhver anden signifikant tromboemboli (venøs port eller katetertrombose eller overfladisk venetrombose anses ikke for "betydelig") inden for 3 måneder før C1D1.
• Enhver blødning (grad 3 eller 4) inden for 3 måneder før C1D1.
• Modtager kronisk antitrombocytbehandling, inklusive non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er, inklusive ibuprofen, naproxen og andre), dipyridamol eller clopidogrel eller lignende midler. Brug af aspirin én gang dagligt (maksimal dosis 325 mg/dag) er tilladt.
• Aktuel, aktiv blødning (inden for 14 dage før C1D1) eller patologisk tilstand, der indebærer en høj risiko for blødning (for eksempel tumor, der involverer større kar eller kendte varicer), hvis patienter tager et oralt antikoagulant eller lavmolekylært heparin. Patienter på fuld dosis antikoagulering skal have en stabil dosis (minimum varighed 14 dage) af oralt antikoagulant eller LMWH før C1D1.
• Gravid og/eller ammende. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før C1D1.