Ramucirumab en pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapie bij PD-L1 positief plaveiselcelcarcinoom in hoofd en nek (Rambro2)

Inclusiecriteria:

• Ongeneeslijke RM-HNSCC, gedefinieerd als RM-ziekte of tweede of volgende primaire HNSCC die niet kan worden genezen door chirurgie en/of bestralingstherapie, of patiënt gaat achteruit of komt niet in aanmerking voor curatieve therapie. Sublocaties van primaire tumoren die in aanmerking komen, zijn alleen de mondholte, orofarynx, larynx en hypofarynx.
• PD-L1-positieve (CPS ≥1) ziekte, gebaseerd op lokale IHC-assay met behulp van 22C3-antilichaam.
• Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 (gedefinieerd als laesies die nauwkeurig kunnen worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als ≥ 10 mm met CT-scan, als ≥ 20 mm met thoraxfoto, of ≥ 10 mm met schuifmaat door klinisch onderzoek).
• Geen eerdere systemische therapie voor RM-HNSCC. RM-ziekte die zich ontwikkelt binnen 6 maanden na voltooiing van ofwel a) systemische platina- of cetuximab-therapie gegeven als onderdeel van een multimodaliteitsregime met curatieve intentie of b) bestralingstherapie en/of chirurgie komt in aanmerking.
• Minstens 18 jaar oud.
• ECOG-prestatiestatus 0-1.

• Normale beenmerg- en orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 K/cumm
  • Bloedplaatjes ≥ 100 K/cumm
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN. In de setting van levermetastasen, AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5,0 x IULN
  • Creatinine ≤ 1,5 x ULN. Als de patiënt creatinine > 1,5 x ULN heeft, moet 24 uur per dag urine worden verzameld en moet de creatinineklaring ≥ 40 ml/min zijn volgens Cockcroft-Gault
  • Urine-eiwit-creatinineverhouding (UPC) ≤ 1; als UPC > 1, dan moet een 24-uurs urine-eiwit worden beoordeeld en moet de patiënt een 24-uurs urine-eiwitwaarde < 1 g hebben om in aanmerking te komen
  • INR ≤ 1,5 (≤ 3,0 bij gebruik van warfarine) en PTT ≤ 1,5 x ULN (patiënten mogen antistolling gebruiken)
• De effecten van Ramucirumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat VEGFR2-remmers teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie, onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van het onderzoek en 28 dagen na voltooiing van het onderzoek.
• Bekwaamheid tot begrip en bereidheid om een ​​door de IRB goedgekeurd schriftelijk toestemmingsdocument (of dat van een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien van toepassing) te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• PD-L1-negatieve (CPS 0) ziekte, gebaseerd op lokale IHC-assay met behulp van 22C3-antilichaam.
• Cutane of nasofarynx SCC.
• Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan C1D1, kleine operatie of plaatsing van een hulpmiddel voor subcutane veneuze toegang binnen 7 dagen voorafgaand aan C1D1, voorgeschiedenis van significante bloeding op de tumorplaats binnen 14 dagen voorafgaand aan C1D1, of electieve of geplande grote operatie die moet worden uitgevoerd in de loop van de klinische proef.
• Palliatieve radiotherapie binnen 2 weken na C1D1.
• Ernstige of niet-genezende kans op zweer of botbreuk binnen 28 dagen voorafgaand aan C1D1.
• Een voorgeschiedenis van andere maligniteiten ≤ 1 jaar eerder, met uitzondering van volledig gereseceerd huidcarcinoom of andere vormen van kanker met een laag risico (<10%) op recidief in de komende 2 jaar.
• Cirrose op een niveau van Child-Pugh B (of erger). Cirrose van welke graad dan ook met een voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie of klinisch relevante ascites (van cirrose waarvoor diuretica of paracentese nodig zijn).
• Ontvangt momenteel andere onderzoeksagenten.
• Aanhoudende toxiciteit toegeschreven aan eerdere antikankertherapie die > graad 1 is, behalve alopecia, anemie, lymfopenie, xerostomie, vermoeidheid of huiduitslag.
• Actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel: gedefinieerd als momenteel bestralingstherapie ontvangen voor gemetastaseerde CZS-ziekte. Zodra de bestralingstherapie is voltooid en de patiënt een wash-out van 2 weken heeft voltooid, komen patiënten met CZS-ziekte in aanmerking als ze aan alle andere criteria voor inschrijving voldoen.
• Een voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als Ramucirumab of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Ernstige ongecontroleerde bijkomende ziekte binnen de 3 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen of hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Systemische behandeling met corticosteroïden ontvangen (in doses van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van intense immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan C1D1.
• Actieve auto-immuunziekte (d.w.z. reumatoïde artritis, lupus) die IV of subcutane systemische behandeling nodig heeft gehad in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan C1D1 (exclusief Rituxan). Vervangingstherapie (d.w.z. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• GI perforatie of fistel binnen 6 maanden na C1D1.
• Geschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen, colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn.
• Slecht gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als seriële hoge bloeddrukmetingen [systolische bloeddruk van> 160 mmHg of diastolische bloeddruk van> 100 mmHg] gedocumenteerd tijdens het interval van vier weken voorafgaand aan C1D1) ondanks standaard medische behandeling. Het starten of aanpassen van antihypertensiva om de bloeddruk onder controle te houden is toegestaan ​​voorafgaand aan deelname aan de studie.
• Arteriële trombo-embolische voorvallen (inclusief maar niet beperkt tot myocardinfarct, TIA, cerebrovasculair accident of onstabiele angina pectoris) binnen 6 maanden, of diepe veneuze trombose (DVT), longembolie (PE) of enige andere significante trombo-embolie (veneuze poort of kathetertrombose of oppervlakkige veneuze trombose worden niet als "significant" beschouwd binnen 3 maanden voorafgaand aan C1D1.
• Elke bloeding (graad 3 of 4) binnen 3 maanden voorafgaand aan C1D1.
• Het ontvangen van chronische plaatjesaggregatieremmers, waaronder niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's, waaronder ibuprofen, naproxen en andere), dipyridamol of clopidogrel of soortgelijke middelen. Eenmaal daags aspirinegebruik (maximale dosis 325 mg/dag) is toegestaan.
• Huidige, actieve bloeding (binnen 14 dagen voorafgaand aan C1D1) of aanwezige pathologische aandoening die een hoog risico op bloeding met zich meebrengt (bijvoorbeeld tumor met grote bloedvaten of bekende varices), als patiënten een oraal anticoagulans of heparine met een laag molecuulgewicht gebruiken. Patiënten die een volledige dosis antistolling krijgen, moeten vóór C1D1 een stabiele dosis (minimale duur 14 dagen) oraal antistollingsmiddel of LMWH krijgen.
• Zwanger en/of borstvoeding. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan C1D1 een negatieve serumzwangerschapstest hebben.