Ramucirumab e Pembrolizumab vs Pembrolizumab Monoterapia em Carcinoma Espinocelular de Cabeça e Pescoço PD-L1 Positivo (Rambro2)

Critério de inclusão:

• Incurável RM-HNSCC, definido como doença RM ou segundo ou subseqüente HNSCC primário não passível de cura por cirurgia e/ou radioterapia ou paciente declina ou é inelegível para terapia curativa. Subsítios de tumores primários elegíveis incluem apenas cavidade oral, orofaringe, laringe e hipofaringe.
• Doença PD-L1 positiva (CPS ≥1), com base no ensaio de IHC local usando anticorpo 22C3.
• Doença mensurável por RECIST 1.1 (definida como lesões que podem ser medidas com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada, como ≥ 20 mm por radiografia de tórax ou ≥ 10 mm com paquímetro por exame clínico).
• Nenhuma terapia sistêmica anterior para RM-HNSCC. A doença de RM se desenvolve dentro de 6 meses após a conclusão de a) terapia sistêmica com platina ou cetuximabe administrada como um componente de um regime multimodal com intenção curativa ou b) radioterapia e/ou cirurgia é elegível.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Status de desempenho ECOG 0-1.

• Medula óssea normal e função do órgão conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 K/cumm
  • Plaquetas ≥ 100 K/cumm
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN. No cenário de metástases hepáticas, AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5,0 x IULN
  • Creatinina ≤ 1,5 x LSN. Se o paciente apresentar creatinina > 1,5 x LSN, deve-se realizar coleta de urina de 24 horas e depuração de creatinina ≥ 40 mL/min por Cockcroft-Gault
  • Razão proteína/creatinina na urina (UPC) ≤ 1; se UPC > 1, então uma proteína na urina de 24 horas deve ser avaliada e o paciente deve ter um valor de proteína na urina de 24 horas < 1 g para ser elegível
  • INR ≤ 1,5 (≤ 3,0 se estiver em uso de varfarina) e PTT ≤ 1,5 x LSN (os pacientes podem estar em anticoagulação)
• Os efeitos de Ramucirumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes inibidores do VEGFR2 são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade, abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante o estudo e 28 dias após a conclusão do estudo.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB (ou do representante legalmente autorizado, se aplicável).

Critério de exclusão:

• Doença PD-L1 negativa (CPS 0), com base no ensaio de IHC local usando anticorpo 22C3.
• CEC cutâneo ou de nasofaringe.
• Grande cirurgia dentro de 28 dias antes de C1D1, pequena cirurgia ou colocação de dispositivo de acesso venoso subcutâneo dentro de 7 dias antes de C1D1, história de sangramento significativo no local do tumor dentro de 14 dias antes de C1D1, ou cirurgia de grande porte planejada ou eletiva a ser realizada durante o curso de o ensaio clínico.
• Radioterapia paliativa dentro de 2 semanas de C1D1.
• Grave ou sem cicatrização, úlcera ou fratura óssea dentro de 28 dias antes de C1D1.
• História de outra malignidade ≤ 1 ano anterior, com exceção de carcinoma de pele completamente ressecado ou outros cânceres com baixo risco (<10%) de recorrência nos próximos 2 anos.
• Cirrose em nível de Child-Pugh B (ou pior). Cirrose de qualquer grau com história de encefalopatia hepática ou ascite clinicamente significativa (por cirrose que requer diuréticos ou paracentese).
• Atualmente recebendo quaisquer outros agentes investigativos.
• Toxicidade contínua atribuída à terapia anticancerígena anterior que é > grau 1, exceto alopecia, anemia, linfopenia, xerostomia, fadiga ou erupção cutânea.
• Metástases ativas do sistema nervoso central: definidas como atualmente recebendo radioterapia para doença metastática do SNC. Uma vez que a terapia de radiação é concluída e o paciente completou um washout de 2 semanas, os pacientes com doença do SNC são elegíveis se atenderem a todos os outros critérios para inscrição.
• Uma história de reações alérgicas graves atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao Ramucirumab ou outros agentes utilizados no estudo.
• Doença intercorrente grave não controlada nos 3 meses anteriores à entrada no estudo, incluindo, entre outros, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Receber terapia com corticosteroides sistêmicos (em doses superiores a 10 mg diários de equivalente à prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora intensa nos 7 dias anteriores ao C1D1.
• Doença autoimune ativa (ou seja, artrite reumatóide, lúpus) que requereu tratamento sistêmico IV ou subcutâneo nos últimos 6 meses antes de C1D1 (excluindo Rituxan). Terapia de substituição (ou seja, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Perfuração GI ou fístula dentro de 6 meses de C1D1.
• História de doença inflamatória intestinal, colite ulcerosa ou doença de Crohn.
• Hipertensão mal controlada (definida como medições seriadas de pressão alta [pressão arterial sistólica > 160 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg] documentada durante o intervalo de quatro semanas antes de C1D1) apesar do tratamento médico padrão. O início ou ajuste de medicamentos anti-hipertensivos para controlar a pressão arterial é permitido antes da entrada no estudo.
• Eventos tromboembólicos arteriais (incluindo, entre outros, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral ou angina instável) dentro de 6 meses, ou trombose venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) ou qualquer outro tromboembolismo significativo (porta venosa ou trombose de cateter ou trombose venosa superficial não são consideradas "significativas") dentro de 3 meses antes de C1D1.
• Qualquer sangramento (grau 3 ou 4) dentro de 3 meses antes de C1D1.
• Receber terapia antiplaquetária crônica, incluindo anti-inflamatórios não esteróides (AINEs, incluindo ibuprofeno, naproxeno e outros), dipiridamol ou clopidogrel ou agentes similares. O uso de aspirina uma vez ao dia (dose máxima de 325 mg/dia) é permitido.
• Sangramento atual, ativo (dentro de 14 dias antes de C1D1) ou condição patológica presente com alto risco de sangramento (por exemplo, tumor envolvendo grandes vasos ou varizes conhecidas), se os pacientes estiverem tomando um anticoagulante oral ou heparina de baixo peso molecular. Pacientes em anticoagulação em dose completa devem estar em dose estável (duração mínima de 14 dias) de anticoagulante oral ou HBPM antes de C1D1.
• Grávida e/ou lactante. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo nos 7 dias anteriores ao C1D1.