Ramucirumab und Pembrolizumab vs. Pembrolizumab-Monotherapie bei PD-L1-positivem Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich (Rambro2)

Einschlusskriterien:

• Unheilbares RM-HNSCC, definiert als RM-Erkrankung oder zweites oder nachfolgendes primäres HNSCC, das nicht durch eine Operation und/oder Strahlentherapie geheilt werden kann, oder der Patient lehnt ab oder ist für eine kurative Therapie nicht geeignet. Geeignete Unterregionen des Primärtumors umfassen nur die Mundhöhle, den Oropharynx, den Larynx und den Hypopharynx.
• PD-L1-positive (CPS ≥1) Erkrankung, basierend auf einem lokalen IHC-Assay unter Verwendung des 22C3-Antikörpers.
• Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 (definiert als Läsionen, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) genau gemessen werden können, als ≥ 10 mm mit CT-Scan, als ≥ 20 mm mit Röntgenaufnahme des Brustkorbs oder ≥ 10 mm mit Messschiebern durch klinische Untersuchung).
• Keine vorherige systemische Therapie für RM-HNSCC. Förderfähig ist eine RM-Erkrankung, die sich innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss entweder a) einer systemischen Platin- oder Cetuximab-Therapie als Bestandteil eines multimodalen Behandlungsplans mit kurativer Absicht oder b) einer Strahlentherapie und/oder eines chirurgischen Eingriffs entwickelt.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1.

• Normale Knochenmarks- und Organfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 K/cumm
  • Thrombozyten ≥ 100 K/cumm
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN. Bei Lebermetastasen: AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5,0 x IULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN. Wenn der Patient einen Kreatininwert von > 1,5 x ULN hat, muss eine 24-Stunden-Urinsammlung durchgeführt werden und die Kreatinin-Clearance muss laut Cockcroft-Gault ≥ 40 ml/min betragen
  • Urinprotein-Kreatinin-Verhältnis (UPC) ≤ 1; Wenn UPC > 1, muss ein 24-Stunden-Urinprotein bestimmt werden und der Patient muss einen 24-Stunden-Urinproteinwert von < 1 g haben, um teilnahmeberechtigt zu sein
  • INR ≤ 1,5 (≤ 3,0 bei Warfarin) und PTT ≤ 1,5 x ULN (Patienten dürfen Antikoagulation erhalten)
• Die Auswirkungen von Ramucirumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil VEGFR2-Hemmstoffe bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung, Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studie und 28 Tage nach Abschluss der Studie eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend).

Ausschlusskriterien:

• PD-L1-negative (CPS 0) Erkrankung, basierend auf einem lokalen IHC-Assay unter Verwendung des 22C3-Antikörpers.
• Haut- oder Nasopharynx-SCC.
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor C1D1, kleinere Operation oder Platzierung eines subkutanen venösen Zugangsgeräts innerhalb von 7 Tagen vor C1D1, Vorgeschichte erheblicher Blutungen an der Tumorstelle innerhalb von 14 Tagen vor C1D1 oder elektive oder geplante größere Operation, die im Verlauf durchgeführt werden soll die klinische Studie.
• Palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach C1D1.
• Schwerwiegende oder nicht heilende Wunden, Geschwüre oder Knochenbrüche innerhalb von 28 Tagen vor C1D1.
• Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen ≤ 1 Jahr zurück, mit Ausnahme eines vollständig resezierten Hautkarzinoms oder anderer Krebsarten mit einem geringen Risiko (<10 %) eines erneuten Auftretens in den nächsten 2 Jahren.
• Zirrhose auf dem Niveau von Child-Pugh B (oder schlimmer). Zirrhose jeglichen Ausmaßes mit hepatischer Enzephalopathie in der Vorgeschichte oder klinisch bedeutsamem Aszites (aufgrund einer Zirrhose, die Diuretika oder Parazentese erfordert).
• Derzeit werden keine anderen Ermittlungsbeamten empfangen.
• Anhaltende Toxizität aufgrund einer vorherigen Krebstherapie, die > Grad 1 ist, außer Alopezie, Anämie, Lymphopenie, Xerostomie, Müdigkeit oder Hautausschlag.
• Aktive Metastasen im Zentralnervensystem: definiert als eine Person, die derzeit eine Strahlentherapie wegen metastasierender ZNS-Erkrankung erhält. Sobald die Strahlentherapie abgeschlossen ist und der Patient eine zweiwöchige Auswaschphase absolviert hat, sind Patienten mit ZNS-Erkrankung teilnahmeberechtigt, wenn sie alle anderen Aufnahmekriterien erfüllen.
• Eine Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie Ramucirumab oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Schwerwiegende unkontrollierte interkurrente Erkrankung innerhalb der 3 Monate vor Studienbeginn, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische Herzinsuffizienz oder Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Erhalten einer systemischen Kortikosteroidtherapie (in Dosen von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder einer anderen Form einer intensiven immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor C1D1.
• Aktive Autoimmunerkrankung (d. h. rheumatoide Arthritis, Lupus), die in den letzten 6 Monaten vor C1D1 eine intravenöse oder subkutane systemische Behandlung erforderte (ausgenommen Rituxan). Ersatztherapie (d. h. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gelten nicht als systemische Behandlung.
• Magen-Darm-Perforation oder Fistel innerhalb von 6 Monaten nach C1D1.
• Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung, Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn.
• Schlecht kontrollierte Hypertonie (definiert als serielle Bluthochdruckmessungen [systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg], dokumentiert während des vierwöchigen Intervalls vor C1D1) trotz standardmäßiger medizinischer Behandlung. Die Einführung oder Anpassung blutdrucksenkender Medikamente zur Kontrolle des Blutdrucks ist vor Studienbeginn zulässig.
• Arterielle thromboembolische Ereignisse (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulärer Unfall oder instabile Angina pectoris) innerhalb von 6 Monaten oder tiefe Venenthrombose (TVT), Lungenembolie (LE) oder jede andere signifikante Thromboembolie (venöse Port- oder Venenthrombose). Katheterthrombose oder oberflächliche Venenthrombose gelten nicht als „signifikant“) innerhalb von 3 Monaten vor C1D1.
• Jegliche Blutung (Grad 3 oder 4) innerhalb von 3 Monaten vor C1D1.
• Sie erhalten eine chronische Thrombozytenaggregationshemmung, einschließlich nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente (NSAIDs, einschließlich Ibuprofen, Naproxen und andere), Dipyridamol oder Clopidogrel oder ähnlicher Mittel. Die einmal tägliche Einnahme von Aspirin (maximale Dosis 325 mg/Tag) ist erlaubt.
• Aktuelle, aktive Blutung (innerhalb von 14 Tagen vor C1D1) oder pathologischer Zustand, der ein hohes Blutungsrisiko birgt (z. B. Tumor mit großen Gefäßen oder bekannten Varizen), wenn Patienten ein orales Antikoagulans oder Heparin mit niedrigem Molekulargewicht einnehmen. Patienten, die eine Antikoagulation in voller Dosis erhalten, müssen vor C1D1 eine stabile Dosis (Mindestdauer 14 Tage) eines oralen Antikoagulans oder NMH erhalten.
• Schwanger und/oder stillend. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor C1D1 einen negativen Serumschwangerschaftstest haben.