Studie CRD3874-SI u lidí se sarkomem nebo rakovinou Merkelových buněk

Kritéria pro zařazení:

• Věk muže nebo ženy ≥ 18 let v době informovaného souhlasu.
• Být schopný, ochotný a schopný poskytnout písemný informovaný souhlas.
• Buďte ochotni dodržovat pokyny a požadavky klinických studií, včetně biopsií nádoru (pokud je to možné a požadované protokolem).
• Pacienti musí mít lokálně pokročilou nebo metastazující rakovinu, která progredovala alespoň na jedné linii systémové terapie nebo pro kterou není dostupná žádná standardní léčba, nebo účastník netoleruje dostupnou léčbu.
• Ve studii fáze eskalace dávky musí mít pacienti histologicky nebo cytologicky potvrzený sarkom jakéhokoli podtypu nebo karcinom z merkelových buněk, který progredoval při léčbě monoklonálními protilátkami anti-PD-1/-PD-L1.
• Ve fázi expanze dávky musí mít pacienti histologicky nebo cytologicky potvrzený antiPD1/PD-L1 nediferencovaný pleomorfní sarkom nebo myxofibrosarkom, angiosarkom nebo kostní sarkom nebo karcinom z merkelových buněk. Pacienti s UPS/MFS, angiosarkomem a MCC musí mít progresi nebo být refrakterní na anti-PD-1/anti-PD-L1 terapii.
• Ve fázi eskalace dávky se pro úrovně dávek 5 a 6 použije omezení horní hranice hmotnosti. Pacienti tedy musí vážit ≤ 90 kg a ≤ 70 kg, aby byli způsobilí k zařazení do úrovně dávky 5 a 6 fáze eskalace dávky, v daném pořadí.
• Přiměřený stav výkonu: ECOG 0 nebo 1/KPS 100-70 %.
• Očekávaná délka života nejméně tři měsíce po první infuzi CRD3874, podle názoru vyšetřovatele
• Přítomnost měřitelného onemocnění podle RECIST v1.1. Cílová léze (léze) nesmí být vybrána z dříve ozářeného pole, pokud před zařazením do studie nebyla radiograficky a/nebo patologicky zdokumentována progrese nádoru v této lézi.
• Ve fázi expanze dávky musí účastníci souhlasit s provedením biopsie nádoru před léčbou pro výzkumné účely. Účastníci, u kterých není biopsie technicky proveditelná nebo u kterých by související postup vedl k nepřijatelnému riziku, podle názoru zkoušejícího, nebo pacienti, kteří si nepřejí mít biopsii, archivní tkáň (naposledy odebraný vzorek tam, kde je tkáň dostupná) lze použít místo toho, je-li k dispozici.
• Ve fázi expanze dávky musí účastníci souhlasit s biopsií nádoru při léčbě pro výzkumné účely. Účastníci, u kterých biopsie není technicky proveditelná nebo u kterých by podle názoru zkoušejícího vedla k nepřijatelnému riziku, nebo pacienti, kteří si biopsii nepřejí, mohou být po projednání s hlavním zkoušejícím osvobozeni od požadavku na biopsii.
• Žena ve fertilním věku (definovaná jako sexuálně zralá žena, která neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo která nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců) by měla mít negativní těhotenský test v séru při screeningové návštěvě a do 72 hodin před k první dávce studovaného léku.

• Přiměřená funkce orgánů stanovená do 14 dnů od zahájení léčby, definovaná takto:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/mm^3 (1,0 x 10^9/l)
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3 (100 x 10^9 /L)
  • Sérový bilirubin ≤ 1,2x horní hranice normy (ULN) NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinou celkového bilirubinu > 1,2x ULN
  • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5x ULN NEBO ≤ 5x ULN pro účastníky s jaterními metastázami
  • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5x ULN NEBO ≤ 5x ULN pro účastníky s jaterními metastázami
  • Albumin ≥ 2,5 mg/dl.
  • Vypočtená clearance kreatininu (CrCl) ≥ 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií.
  • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT a PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) > 50 %, měřeno echokardiogramem (2D-ECHO) nebo skenováním s více branami (MUGA)

Kritéria vyloučení:

• Známá předchozí těžká přecitlivělost na hodnocený produkt nebo kteroukoli složku lékových forem lékové terapie včetně polyethylenglykolu (PEG), (stupeň NCI CTCAE v5.0 ≥ 3)

• Důkazy o klinicky významné imunosupresi, jako jsou následující:

  • Stav primární imunodeficience, jako je těžká kombinovaná imunodeficience
  • Souběžná oportunní infekce
  • Podávání systémové imunosupresivní léčby (> 2 týdny) včetně perorálních dávek steroidů > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu během 7 dnů před zařazením. V případě neimunitně zprostředkovaných indikací k použití může být podle uvážení hlavního zkoušejícího povoleno chronické/aktivní užívání steroidů v nízké dávce (ekvivalent </=10 mg/den prednisonu).
  • Současné užívání imunosupresivních léků, S VÝJIMKOU následujících:

I. Intranazální, inhalační, oční, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce) II. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu III. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)

• Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk. Bude zváženo, aby se pacienti s anamnézou autologní transplantace mohli zapsat, pokud jsou alespoň 5 let po dokončení transplantace až do projednání s hlavním zkoušejícím.
• Anamnéza nebo známky symptomatického autoimunitního onemocnění (např. pneumonitida, glomerulonefritida, vaskulitida nebo jiné) nebo anamnéza aktivního autoimunitního onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu (tj. užívání kortikosteroidů, imunosupresivních léků nebo biologických látek používaných k léčbě autoimunitních onemocnění) v posledních 2 letech před zápisem. Substituční terapie (např. tyroxin pro hypotyreózu, inzulín pro diabetes nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) není považována za formu systémové léčby autoimunitního onemocnění.
• Systémová antibiotika podána ≥ 7 dní před první dávkou studovaných léků.
• Nekontrolovaný zdravotní stav včetně současné aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu nebo symptomatické městnavé srdeční selhání do 6 měsíců, které podle názoru zkoušejících ohrožuje schopnost pacienta bezpečně dokončit všechny požadavky související se studií
• Neschopnost dodržet protokolem požadované postupy
• Průměrný klidový korigovaný QT interval ≥ 470 ms na 12svodovém elektrokardiogramu (EKG) pro muže a ženy
• V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnocenou látkou a obdržel studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení během 4 týdnů od první dávky léčby nebo 5 poločasů, pokud jsou kratší.

• měl předchozí chemoterapii nebo cílenou léčbu malými molekulami během 3 týdnů, protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů nebo OR 5 poločasů, pokud je kratší, nebo radiační terapii během 2 týdnů před první infuzí CRD3874 před dnem studie 1 nebo který se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou

  • Poznámka: Alopecie nebo jiný stupeň ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě úsudku zkoušejícího jsou přijatelné
  • Poznámka: Pokud pacient podstoupil velkou operaci, musí se před zahájením studijní terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
• Důkaz klinicky významného intersticiálního plicního onemocnění, intersticiální plicní onemocnění v anamnéze nebo aktivní neinfekční pneumonitida související s předchozí imunoterapií.

• Anamnéza nestabilního nebo zhoršujícího se kardiovaskulárního onemocnění během předchozích 6 měsíců před screeningem včetně, ale bez omezení na následující:

  • Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu
  • CVA/mrtvice
  • Městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] třída III nebo IV
  • Nekontrolované klinicky významné arytmie.
• Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu.
• Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami nebo karcinomatózní meningitidou se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu nejméně čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšující se mozkové metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou.
• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení podávání studovaného léku. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

• Pacienti, o kterých je známo, že jsou pozitivní na aktivní hepatitidu B (HBsAg reaktivní s detekovatelnou HBV DNA) nebo hepatitidu C (je detekována HCV RNA (kvalitativní))

  1. Pacienti s chronickou hepatitidou B (pozitivní HBsAg a/nebo HBcAb a negativní HBV DNA pomocí PCR) jsou způsobilí pro tuto studii, pokud jsou na supresivní antivirové léčbě a gastroenterolog je považuje za bezpečné
  2. Pacient, který je HCV Ab pozitivní, ale HCV RNA negativní kvůli předchozí léčbě nebo přirozenému ústupu, bude považován za způsobilého.

• Známá anamnéza onemocnění virem lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky), které není kontrolováno. Poznámka: HIV pozitivní pacienti budou považováni za způsobilé, pokud:

  • Zavedená ART po dobu alespoň čtyř týdnů a virová nálož HIV nižší než 400 kopií/ml před zařazením
  • Počet CD4+ T-buněk (CD4+) ≥ 350 buněk/ul
  • Žádná oportunní infekce za posledních 12 měsíců
  • Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Pacienti, kteří očekávají početí nebo otce během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou až do tří měsíců po poslední dávce studijní léčby.
• Účastnice ve fertilním věku a účastníci mužského pohlaví, kteří nejsou ochotni používat přijatelnou metodu(y) účinné antikoncepce během studijní léčby a do šesti měsíců u žen a tří měsíců u mužů po poslední dávce CRD3874-SI. Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro účastníka.

(Poznámka: Ženy, které nejsou v plodném věku, jsou definovány jako: Jakákoli žena, která je po menopauze [věk > 55 let se zastavením menstruace na 12 nebo více měsíců nebo méně než 55 let, ale bez spontánní menstruace po dobu alespoň dvou let nebo méně než 55 let let a spontánní menstruace během posledního jednoho roku, ale v současnosti amenoreická (např. spontánní nebo sekundární po hysterektomii) a s postmenopauzálními hladinami gonadotropinů (hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu > 40 IU/l) nebo postmenopauzálními hladinami estradiolu (< 5 ng/ dL) nebo podle definice „postmenopauzálního rozsahu“ pro danou laboratoř] nebo kteří podstoupili hysterektomii, bilaterální salpingektomii nebo bilaterální ooforektomii.)

• Přítomnost souběžné aktivní malignity, která by podle názoru zkoušejícího mohla ohrozit provádění studie nebo narušit určování výsledků cílů studie.