Une étude du CRD3874-SI chez des personnes atteintes d'un sarcome ou d'un cancer à cellules de Merkel

Critère d'intégration:

• Âge masculin ou féminin ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.
• Être capable, disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit.
• Être prêt à se conformer aux instructions et exigences des essais cliniques, y compris les biopsies tumorales (si cela est possible et requis par le protocole).
• Les patients doivent avoir un cancer localement avancé ou métastatique qui a progressé avec au moins une ligne de traitement systémique ou pour lequel aucun traitement standard n'est disponible, ou le participant est intolérant au traitement disponible.
• Dans l'étude de phase d'augmentation de dose, les patients doivent avoir un sarcome confirmé histologiquement ou cytologiquement de tout sous-type ou carcinome à cellules de Merkel qui a progressé sous traitement par anticorps monoclonaux anti-PD-1/-PD-L1.
• Dans la phase d'expansion de la dose, les patients doivent avoir un sarcome pléomorphe indifférencié antiPD1/PD-L1 confirmé histologiquement ou cytologiquement ou un myxofibrosarcome, un angiosarcome ou un sarcome osseux ou un carcinome à cellules de Merkel. Les patients atteints d'UPS/MFS, d'angiosarcome et de MCC doivent avoir progressé ou être réfractaire au traitement anti-PD-1/anti-PD-L1.
• Dans la phase d'augmentation de la dose, une limite supérieure de limite de poids sera utilisée pour les niveaux de dose 5 et 6. Par conséquent, les patients doivent peser ≤ 90 kg et ≤ 70 kg afin d'être éligibles pour s'inscrire aux niveaux de dose 5 et 6 de la phase d'augmentation de dose, respectivement.
• Statut de performance adéquat : ECOG 0 ou 1/KPS 100-70 %.
• Espérance de vie d'au moins trois mois après la première perfusion de CRD3874, selon l'avis de l'enquêteur
• Présence d'une maladie mesurable selon RECIST v1.1. Les lésions cibles ne doivent pas être choisies dans un champ préalablement irradié à moins qu'il n'y ait eu une progression tumorale documentée radiographiquement et/ou pathologiquement dans cette lésion avant l'inscription.
• Dans la phase d'expansion de la dose, les participants doivent accepter de subir une biopsie tumorale avant le traitement à des fins de recherche. Les participants chez qui la biopsie n'est techniquement pas réalisable ou chez qui la procédure associée entraînerait un risque inacceptable, de l'avis de l'enquêteur, ou les patients qui ne souhaitent pas subir de biopsie, de tissus d'archives (échantillon obtenu le plus récemment là où le tissu est disponible) peut être utilisé à la place, si disponible.
• Dans la phase d'expansion de la dose, les participants doivent accepter une biopsie tumorale en cours de traitement à des fins de recherche. Les participants chez qui la biopsie n'est techniquement pas réalisable ou chez qui entraînerait un risque inacceptable, de l'avis de l'enquêteur, ou les patients qui ne souhaitent pas subir de biopsie, peuvent être exemptés de l'exigence de biopsie après discussion avec le chercheur principal.
• La femme en âge de procréer (définie comme une femme sexuellement mature qui n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ou qui n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs) doit subir un test de grossesse sérique négatif lors de la visite de dépistage et dans les 72 heures précédant à la première dose du médicament à l'étude.

• Fonction adéquate des organes déterminée dans les 14 jours suivant le début du traitement, définie comme suit :

  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3 (100 x 10^9 /L)
  • Bilirubine sérique ≤ 1,2x limite supérieure de la normale (LSN) OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant un taux de bilirubine totale > 1,2x LSN
  • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5x LSN OU ≤ 5x LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques
  • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5x LSN OU ≤ 5x LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques
  • Albumine ≥ 2,5 mg/dL.
  • Clairance de la créatinine calculée (ClCr) ≥ 60 ml/min par formule Cockcroft-Gault
  • Rapport international normalisé (INR) ou temps de Quick (PT) ≤ 1,5x LSN, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le temps de céphaline (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
  • Temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5x LSN, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT et le PTT se situent dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 %, mesurée par échocardiogramme (2D-ECHO) ou par acquisition multi-gated (MUGA)

Critère d'exclusion:

• Hypersensibilité sévère antérieure connue à un produit expérimental ou à tout composant des formulations du traitement médicamenteux à l'étude, y compris le polyéthylène glycol (PEG), (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3)

• Preuve d’une immunosuppression cliniquement significative telle que ce qui suit :

  • État d'immunodéficience primaire tel qu'une maladie d'immunodéficience combinée sévère
  • Infection opportuniste concomitante
  • Recevoir un traitement immunosuppresseur systémique (> 2 semaines), y compris des doses orales de stéroïdes > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent dans les 7 jours précédant l'inscription. Dans le cadre d'indications d'utilisation à médiation non immunitaire, l'utilisation chronique/active de stéroïdes à faible dose (équivalente à </= 10 mg/jour de prednisone) peut être autorisée à la discrétion du chercheur principal.
  • Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs, SAUF dans les cas suivants :

I. Stéroïdes intranasaux, inhalés, oculaires, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire) II. Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent III. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)

• Transplantation d'organe antérieure, y compris la transplantation allogénique de cellules souches. Il sera envisagé d'autoriser les patients ayant des antécédents de transplantation autologue à s'inscrire s'ils sont au moins 5 ans après la fin de la greffe en attendant une discussion avec le chercheur principal.
• Antécédents ou signes de maladie auto-immune symptomatique (p. ex. pneumopathie, glomérulonéphrite, vascularite ou autre), ou antécédents de maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique (c.-à-d. utilisation de corticostéroïdes, de médicaments immunosuppresseurs ou d'agents biologiques utilisés pour le traitement de maladies auto-immunes) au cours des 2 dernières années précédant l’inscription. Un traitement substitutif (par exemple, la thyroxine pour l'hypothyroïdie, l'insuline pour le diabète ou la corticothérapie physiologique substitutive pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique des maladies auto-immunes.
• Antibiotiques systémiques reçus ≥ 7 jours avant la première dose des médicaments à l'étude.
• Condition médicale non contrôlée, y compris une infection active actuelle nécessitant un traitement systémique ou une insuffisance cardiaque congestive symptomatique dans les 6 mois qui, de l'avis des enquêteurs, compromettent la capacité du patient à répondre à toutes les exigences liées à l'étude en toute sécurité.
• Incapacité de se conformer aux procédures requises par le protocole
• Intervalle QT moyen corrigé au repos ≥ 470 ms sur un électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations pour les hommes et les femmes
• Participe et reçoit actuellement un traitement à l'étude ou a participé à une étude sur un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement ou 5 demi-vies, si elles sont plus courtes.

• A déjà reçu une chimiothérapie ou un traitement ciblé à petites molécules dans les 3 semaines, un anticorps monoclonal anticancéreux (AcM) dans les 4 semaines ou OU 5 demi-vies, si elles sont plus courtes, ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant la première perfusion de CRD3874 avant le jour de l'étude. 1 ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent administré précédemment

  • Remarque : L'alopécie ou tout autre grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'enquêteur est acceptable.
  • Remarque : Si le patient a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit s'être correctement remis de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude.
• Preuve d'une maladie pulmonaire interstitielle cliniquement significative, d'antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie active non infectieuse liée à un traitement d'immunothérapie antérieur.

• Antécédents de maladie cardiovasculaire instable ou détériorée au cours des 6 mois précédant le dépistage, y compris, sans s'y limiter, les éléments suivants :

  • Angor instable ou infarctus du myocarde
  • AVC/AVC
  • Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV)
  • Arythmies incontrôlées cliniquement significatives.
• Présente des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse.
• Les patients présentant des métastases cérébrales ou une méningite carcinomateuse précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans signe de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que les symptômes neurologiques soient revenus à la valeur initiale), qu'ils n'aient aucun signe de nouveau ou une hypertrophie des métastases cérébrales et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du médicament à l'étude. Remarque : Les vaccins injectables contre la grippe saisonnière sont généralement des vaccins inactivés contre la grippe et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

• Patients connus pour être positifs à l'hépatite B active (AgHBs réactif avec ADN du VHB détectable) ou à l'hépatite C (l'ARN du VHC (qualitatif) est détecté)

  1. Les patients atteints d'hépatite B chronique (AgHBs et/ou AbcHB positifs et ADN du VHB négatif par PCR) sont éligibles pour cette étude s'ils suivent un traitement antiviral suppressif et sont jugés sûrs par un gastro-entérologue.
  2. Patient qui est positif pour l'anticorps anti-VHC mais négatif pour l'ARN du VHC en raison d'un traitement antérieur ou d'une résolution naturelle sera considéré comme éligible.

• Antécédents connus de maladie liée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2) qui n'est pas contrôlée. Notez que les patients séropositifs seront considérés comme éligibles si :

  • TAR établi depuis au moins quatre semaines et avoir une charge virale VIH inférieure à 400 copies/mL avant l'inscription
  • Nombre de lymphocytes T CD4+ (CD4+) ≥ 350 cellules/uL
  • Aucune infection opportuniste au cours des 12 derniers mois
  • A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
• Les femmes enceintes ou qui allaitent
• Patients qui envisagent de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à trois mois après la dernière dose du ou des traitements à l'étude.
• Les participantes en âge de procréer et les participants masculins qui ne souhaitent pas utiliser de méthode(s) acceptable(s) de contraception efficace pendant le traitement à l'étude et jusqu'à six mois pour les femmes et trois mois pour les hommes après la dernière dose de CRD3874-SI. L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du participant.

(Remarque : Les femmes non en âge de procréer sont définies comme : Toute femme ménopausée [âge > 55 ans avec arrêt des règles depuis 12 mois ou plus ou moins de 55 ans mais sans règles spontanées depuis au moins deux ans ou moins de 55 ans). ans et des règles spontanées au cours de la dernière année, mais actuellement en aménorrhée (par exemple, spontanée ou secondaire à une hystérectomie) et avec des taux de gonadotrophines postménopausiques (taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante > 40 UI/L) ou des taux d'œstradiol postménopausiques (< 5 ng/ dL) ou selon la définition de « plage postménopausique » pour le laboratoire concerné] ou qui ont subi une hystérectomie, une salpingectomie bilatérale ou une ovariectomie bilatérale.)

• La présence d'une tumeur maligne active concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la conduite de l'étude ou interférer avec la détermination des résultats des objectifs de l'étude.