Tutkimus CRD3874-SI:stä ihmisillä, joilla on sarkooma tai Merkel-solusyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Miesten tai naisten ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana.
• Pyydä, valmis ja pysty antamaan kirjallinen tietoinen suostumus.
• Ole valmis noudattamaan kliinisen tutkimuksen ohjeita ja vaatimuksia, mukaan lukien kasvainbiopsiat (jos mahdollista ja vaaditaan protokollan mukaan).
• Potilaalla on oltava paikallisesti edennyt tai metastaattinen syöpä, joka on edennyt vähintään yhdellä systeemisellä hoitolinjalla tai jolle ei ole saatavilla standardihoitoa, tai osallistuja ei siedä saatavilla olevaa hoitoa.
• Annoksen korotusvaiheen tutkimuksessa potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu sarkooma minkä tahansa alatyypin tai merkelsolukarsinoomasta, joka on edennyt monoklonaalisella anti-PD-1/-PD-L1-vasta-ainehoidolla.
• Annoslaajennusvaiheessa potilailla tulee olla histologisesti tai sytologisesti vahvistettu antiPD1/PD-L1 erilaistumaton pleomorfinen sarkooma tai myksofibrosarkooma, angiosarkooma tai luusarkooma tai merkelsolusyöpä. Potilailla, joilla on UPS/MFS, angiosarkooma ja MCC, on täytynyt olla edennyt anti-PD-1/anti-PD-L1-hoitoon tai olla vastustuskykyisiä sille.
• Annoksen korotusvaiheessa käytetään ylärajan painorajaa annostasoille 5 ja 6. Tästä syystä potilaiden on oltava ≤90 kg ja ≤70 kg, jotta he voivat ilmoittautua annoksen korotusvaiheen annostasolle 5 ja 6.
• Riittävä suorituskykytila: ECOG 0 tai 1/KPS 100-70%.
• Elinajanodote vähintään kolme kuukautta ensimmäisen CRD3874-infuusion jälkeen tutkijan lausunnon mukaan
• Mitattavissa olevan taudin esiintyminen RECIST v1.1:n mukaan. Kohdeleesioita ei saa valita aiemmin säteilytetystä kentästä, ellei kyseisessä leesiossa ole röntgenografisesti ja/tai patologisesti dokumentoitua kasvaimen etenemistä ennen rekisteröintiä.
• Annoksen laajennusvaiheessa osallistujien on suostuttava ottamaan esihoitoa kasvainbiopsia tutkimustarkoituksiin. Osallistujat, joille biopsia ei ole teknisesti mahdollista tai joihin liittyvä toimenpide johtaisi tutkijan mielestä kohtuuttomaan riskiin, tai potilaat, jotka eivät halua ottaa biopsiaa, arkistokudosta (viimeisin hankittu näyte, jos kudosta on saatavilla) voidaan käyttää sen sijaan, jos mahdollista.
• Annoksen laajennusvaiheessa osallistujien on suostuttava hoidon aikana tehtävään kasvainbiopsiaan tutkimustarkoituksiin. Osallistujat, joiden biopsia ei ole teknisesti mahdollista tai jotka johtaisi tutkijan mielestä kohtuuttomaan riskiin, tai potilaat, jotka eivät halua ottaa biopsiaa, voidaan vapauttaa biopsiavaatimuksesta keskustelemalla päätutkijan kanssa.
• Hedelmällisessä iässä olevalla naisella (määritelty seksuaalisesti kypsäksi naiseksi, jolle ei ole tehty kohdun tai molemminpuolista munanpoistoa tai joka ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 24 peräkkäiseen kuukauteen) tulee saada negatiivinen seerumin raskaustesti seulontakäynnillä ja 72 tuntia ennen sitä. ensimmäiseen tutkimuslääkkeen annokseen.

• Riittävä elimen toiminta määritetty 14 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta, seuraavasti:

  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1 000/mm^3 (1,0 x 10^9/l)
  • Verihiutalemäärä ≥ 100 000/mm3 (100 x 10^9 /l)
  • Seerumin bilirubiini ≤ 1,2 x normaalin yläraja (ULN) TAI suora bilirubiini ≤ ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,2 x ULN
  • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x ULN TAI ≤ 5 x ULN osallistujille, joilla on maksametastaaseja
  • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN TAI ≤ 5 x ULN osallistujille, joilla on maksametastaaseja
  • Albumiini ≥ 2,5 mg/dl.
  • Laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 60 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla
  • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 x ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella.
  • Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT ja PTT ovat terapeuttisella alueella antikoagulanttien aiotun käytön mukaan
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) > 50 % mitattuna sydämen kaikututkimuksella (2D-ECHO) tai moniporttikuvauksella (MUGA)

Poissulkemiskriteerit:

• Tunnettu aiempi vakava yliherkkyys tutkimustuotteelle tai jollekin tutkimuslääkehoitovalmisteiden aineosalle, mukaan lukien polyetyleeniglykoli (PEG), (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3)

• Todisteet kliinisesti merkittävästä immunosuppressiosta, kuten seuraavat:

  • Primaarinen immuunikatotila, kuten vaikea yhdistetty immuunikato
  • Samanaikainen opportunistinen infektio
  • He saavat systeemistä immunosuppressiivista hoitoa (> 2 viikkoa), mukaan lukien oraaliset steroidiannokset > 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa 7 vuorokauden sisällä ennen osallistumista. Ei-immuunivälitteisten käyttöaiheiden yhteydessä kroonisen/aktiivisen pieniannoksisen steroidin (vastaa </=10 mg/vrk prednisonia) käyttö voidaan sallia päätutkijan harkinnan mukaan.
  • Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen käyttö, PAITSI seuraaviin:

I. Nenänsisäinen, inhaloitava, okulaarinen, paikalliset steroidit tai paikallinen steroidi-injektio (esim. nivelensisäinen injektio) II. Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa III. Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)

• Aiempi elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto. Potilaiden, joilla on aiemmin ollut autologinen siirto, harkitaan, jos he ovat vähintään 5 vuotta elinsiirron valmistumisen jälkeen odottamassa keskustelua päätutkijan kanssa.
• Aiempi tai näyttö oireellisesta autoimmuunisairaudesta (esim. keuhkotulehdus, glomerulonefriitti, vaskuliitti tai muu) tai aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa (eli kortikosteroidien, immunosuppressiivisten lääkkeiden tai autoimmuunisairauksien hoitoon käytettyjen biologisten aineiden käyttö) viimeisen 2 vuoden aikana ennen ilmoittautumista. Korvaushoitoa (esim. tyroksiinia kilpirauhasen vajaatoimintaan, insuliinia diabetekseen tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan) ei pidetä autoimmuunisairauden systeemisenä hoitomuotona.
• Systeemisiä antibiootteja annettiin ≥ 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta.
• Hallitsematon lääketieteellinen tila, mukaan lukien nykyinen aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa tai oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta 6 kuukauden sisällä, joka tutkijoiden mielestä vaarantaa potilaan kyvyn suorittaa kaikki tutkimukseen liittyvät vaatimukset turvallisesti
• Kyvyttömyys noudattaa protokollan edellyttämiä menettelyjä
• Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika ≥ 470 ms 12-kytkentäisessä EKG:ssä miehillä ja naisilla
• Osallistuu ja saa parhaillaan tutkimusterapiaa tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimusterapiaa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta tai 5 puoliintumisajasta, jos se on lyhyempi.

• on saanut aiempaa kemoterapiaa tai kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa 3 viikon sisällä, syövän vastaista monoklonaalista vasta-ainetta (mAb) 4 viikon sisällä tai TAI 5 puoliintumisaikaa, jos lyhyempi, tai sädehoitoa 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä CRD3874-infuusiota ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) aiemmin annetusta lääkkeestä johtuvista haittatapahtumista

  • Huomautus: Alopecia tai muu aste ≤ 2, joka ei aiheuta turvallisuusriskiä tutkijan harkinnan mukaan, hyväksytään
  • Huomautus: Jos potilas joutui suureen leikkaukseen, hänen on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen tutkimushoidon aloittamista
• Todisteet kliinisesti merkittävästä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta, aiemmasta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta tai aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta, joka liittyy aikaisempaan immunoterapiahoitoon.

• Epävakaa tai paheneva sydän- ja verisuonisairaus viimeisten 6 kuukauden aikana ennen seulontaa, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat:

  • Epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti
  • CVA/isku
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokka III tai IV
  • Hallitsemattomat kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt.
• Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermosto-etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta.
• Potilaat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä tai karsinoomia aivokalvontulehdusta, voivat osallistua, jos he ovat vakaat (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään neljän viikon ajan ennen ensimmäistä koehoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), joilla ei ole näyttöä uusista tai suurentuvat aivometastaasit, eivätkä käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen koehoitoa.
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä tutkimuslääkkeen suunnitellusta aloittamisesta. Huomautus: Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja. intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.

• Potilaat, joiden tiedetään olevan positiivisia aktiiviselle hepatiitti B:lle (HBsAg-reaktiivinen havaittavissa olevan HBV-DNA:n kanssa) tai C-hepatiittia (HCV RNA (laadullinen) havaitaan)

  1. Potilaat, joilla on krooninen hepatiitti B (positiivinen HBsAg ja/tai HBcAb ja negatiivinen HBV DNA PCR:llä) ovat kelvollisia tähän tutkimukseen, jos he saavat estävää viruslääkitystä ja gastroenterologi pitää heidät turvallisina.
  2. Potilas, joka on HCV Ab positiivinen mutta HCV RNA negatiivinen aikaisemman hoidon tai luonnollisen eron vuoksi, katsotaan kelpoiseksi.

• Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) sairaus (HIV 1/2 -vasta-aineet), jota ei saada hallintaan. Huomautus HIV-positiiviset potilaat katsotaan kelpoisiksi, jos:

  • ART on ollut käytössä vähintään neljä viikkoa ja HIV-viruskuorma on alle 400 kopiota/ml ennen ilmoittautumista
  • CD4+ T-solujen (CD4+) määrä ≥ 350 solua/ul
  • Ei opportunistisia infektioita viimeisen 12 kuukauden aikana
  • Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis)
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät
• Potilaat, jotka odottavat tulevansa raskaaksi tai synnyttävät lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä kolmen kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
• Hedelmällisessä iässä olevat naispuoliset osallistujat ja miespuoliset osallistujat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään hyväksyttävää tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimushoidon aikana ja kuuden kuukauden ajan naisilla ja kolme kuukautta miehillä viimeisen CRD3874-SI-annoksen jälkeen. Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on osallistujan tavallinen elämäntapa ja suosima ehkäisy.

(Huomautus: Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä, määritellään: Naiset, jotka ovat postmenopausaalisilla [ikä > 55 vuotta ja kuukautiset keskeytyneet vähintään 12 kuukaudeksi tai alle 55 vuoden iässä, mutta joilla ei ole spontaaneja kuukautisia vähintään kahteen vuoteen tai alle 55 vuoteen vuotta ja spontaanit kuukautiset viimeisen vuoden aikana, mutta tällä hetkellä amenorrea (esim. spontaani tai kohdunpoiston jälkeen) ja postmenopausaaliset gonadotropiinipitoisuudet (luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot > 40 IU/l) tai postmenopausaaliset estradiolitasot (< 5) dL) tai asianomaisen laboratorion "postmenopausaalisen alueen" määritelmän mukaan] tai joille on tehty kohdunpoisto, kahdenvälinen salpingektomia tai kahdenvälinen munanpoisto.)

• Samanaikainen aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, joka voisi tutkijan mielestä vaarantaa tutkimuksen suorittamisen tai häiritä tutkimuksen tavoitteiden tulosten määrittämistä.