Badanie CRD3874-SI u osób chorych na mięsaka lub raka z komórek Merkla

Kryteria przyjęcia:

• Wiek mężczyzny lub kobiety ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.
• Być zdolnym, chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
• Bądź gotowy przestrzegać instrukcji i wymagań dotyczących badań klinicznych, w tym biopsji nowotworu (jeśli jest to wykonalne i wymagane zgodnie z protokołem).
• Pacjenci muszą mieć raka miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, u którego wystąpiła progresja w wyniku co najmniej jednej linii terapii systemowej lub dla którego nie jest dostępne standardowe leczenie, albo uczestnik nie toleruje dostępnego leczenia.
• W badaniu fazy zwiększania dawki pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzony mięsak dowolnego podtypu lub raka z komórek Merkla, który uległ progresji w wyniku leczenia przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1/-PD-L1.
• W fazie zwiększania dawki u pacjentów musi występować histologicznie lub cytologicznie potwierdzony niezróżnicowany mięsak pleomorficzny lub śluzak mięśniakomięsak, naczyniokomórka, mięsak kości lub rak z komórek Merkla, potwierdzony histologicznie lub cytologicznie. U pacjentów z UPS/MFS, mięsakiem naczynioruchowym i MCC musi nastąpić progresja lub oporność na terapię anty-PD-1/anty-PD-L1.
• W fazie zwiększania dawki dla poziomów dawek 5 i 6 stosowane będzie górne ograniczenie masy ciała. W związku z tym pacjenci muszą ważyć ≤90 kg i ≤70 kg, aby kwalifikować się do włączenia odpowiednio do poziomu dawki 5 i 6 fazy zwiększania dawki.
• Odpowiedni stan wydajności: ECOG 0 lub 1/KPS 100-70%.
• Według opinii badacza oczekiwana długość życia wynosi co najmniej trzy miesiące po pierwszym wlewie CRD3874
• Obecność mierzalnej choroby zgodnie z RECIST v1.1. Nie należy wybierać docelowej zmiany chorobowej z wcześniej napromienianego pola, chyba że przed włączeniem do badania udokumentowano radiologicznie i/lub patologicznie progresję nowotworu w tej zmianie.
• Na etapie zwiększania dawki uczestnicy muszą wyrazić zgodę na wykonanie biopsji guza przed leczeniem w celach badawczych. Uczestnicy, u których biopsja jest technicznie niewykonalna lub u których powiązana procedura wiązałaby się z niedopuszczalnym ryzykiem w opinii Badacza, lub pacjenci, którzy nie chcą poddać się biopsji, tkanka archiwalna (ostatnio pobrana próbka, jeśli tkanka jest dostępna) można użyć zamiast tego, jeśli jest dostępny.
• Na etapie zwiększania dawki uczestnicy muszą wyrazić zgodę na biopsję guza w trakcie leczenia w celach badawczych. Uczestnicy, u których biopsja jest technicznie niewykonalna lub u których w opinii Badacza wiązałoby się z niedopuszczalnym ryzykiem, lub pacjenci, którzy nie chcą poddać się biopsji, mogą zostać zwolnieni z wymogu biopsji po konsultacji z głównym badaczem.
• Kobieta w wieku rozrodczym (definiowana jako dojrzała płciowo kobieta, która nie przeszła histerektomii lub obustronnego wycięcia jajników lub która nie była w naturalny sposób pomenopauzalna przez co najmniej 24 kolejne miesiące) powinna mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy podczas wizyty przesiewowej i w ciągu 72 godzin przed do pierwszej dawki badanego leku.

• Prawidłowa czynność narządów określona w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia, zdefiniowana w następujący sposób:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1000/mm^3 (1,0 x 10^9/l)
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3 (100 x 10^9 /l)
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,2x górna granica normy (GGN) LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN w przypadku uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,2x GGN
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 x GGN LUB ≤ 5 x GGN w przypadku uczestników z przerzutami do wątroby
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN LUB ≤ 5 x GGN w przypadku uczestników z przerzutami do wątroby
  • Albumina ≥ 2,5 mg/dl.
  • Obliczony klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 60 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​x GGN, chyba że uczestnik otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów.
  • Czas częściowej tromboplastyny ​​aktywowanej (aPTT) ≤ 1,5 x GGN, chyba że uczestnik otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, o ile PT i PTT mieszczą się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) > 50% mierzona za pomocą echokardiogramu (2D-ECHO) lub skanu wielobramkowego (MUGA)

Kryteria wyłączenia:

• Znana wcześniej ciężka nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik receptury badanego leku, w tym glikol polietylenowy (PEG), (NCI CTCAE v5.0 stopień ≥ 3)

• Dowody klinicznie istotnej immunosupresji, takie jak:

  • Pierwotny niedobór odporności, taki jak ciężki złożony niedobór odporności
  • Współistniejące zakażenie oportunistyczne
  • Otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej (> 2 tygodnie), w tym doustnych dawek steroidów > 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika, w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania. W przypadku wskazań do stosowania nieimmunologicznych, według uznania głównego badacza dozwolone może być przewlekłe/aktywne stosowanie steroidów w małych dawkach (równoważnych </=10 mg/dobę prednizonu).
  • Bieżące stosowanie leków immunosupresyjnych, Z WYJĄTKIEM następujących przypadków:

I. Steroidy donosowe, wziewne, do oczu, miejscowe lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe) II. Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika III. Sterydy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)

• Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczny przeszczep komórek macierzystych. Rozważona zostanie możliwość włączenia do badania pacjentów, którzy przebyli przeszczep autologiczny, jeżeli od zakończenia przeszczepu upłynęło co najmniej 5 lat, do czasu omówienia z głównym badaczem.
• Historia lub dowody objawowej choroby autoimmunologicznej (np. zapalenia płuc, kłębuszkowego zapalenia nerek, zapalenia naczyń lub innej) lub aktywnej choroby autoimmunologicznej w wywiadzie, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego (tj. stosowania kortykosteroidów, leków immunosupresyjnych lub środków biologicznych stosowanych w leczeniu chorób autoimmunologicznych) w ciągu ostatnich 2 lat przed rejestracją. Terapia zastępcza (np. tyroksyna w niedoczynności tarczycy, insulina w leczeniu cukrzycy lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego chorób autoimmunologicznych.
• Antybiotyki ogólnoustrojowe podawane ≥ 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Niekontrolowany stan chorobowy, w tym aktualnie aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego lub objawowa zastoinowa niewydolność serca w ciągu 6 miesięcy, która w opinii badacza zagraża zdolności pacjenta do bezpiecznego spełnienia wszystkich wymagań związanych z badaniem
• Niemożność zastosowania się do wymaganych procedur protokołu
• Średni skorygowany spoczynkowy odstęp QT ≥ 470 ms w 12-odprowadzeniowym elektrokardiogramie (EKG) u mężczyzn i kobiet
• Czy obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub brał udział w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badany wyrób w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia lub 5 okresów półtrwania, jeśli jest krótszy.

• Czy przeszedł wcześniej chemioterapię lub celowaną terapię małocząsteczkową w ciągu 3 tygodni, przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni lub okres półtrwania OR 5, jeśli jest krótszy, lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszym wlewem CRD3874 przed dniem badania 1 lub który nie ustąpił (tj. ≤ stopnia 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym lekiem

  • Uwaga: Dopuszczalne jest łysienie lub inny stopień ≤ 2., który w ocenie badacza nie stanowi zagrożenia dla bezpieczeństwa
  • Uwaga: jeśli pacjent przeszedł poważną operację, przed rozpoczęciem badanego leczenia musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją
• Dowody na klinicznie istotną śródmiąższową chorobę płuc, śródmiąższową chorobę płuc w wywiadzie lub aktywne, niezakaźne zapalenie płuc związane z wcześniejszym leczeniem immunoterapią.

• Historia niestabilnej lub pogarszającej się choroby układu krążenia w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, w tym między innymi:

  • Niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego
  • CVA/udar
  • Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV New York Heart Association [NYHA).
  • Niekontrolowane, istotne klinicznie zaburzenia rytmu.
• Znane są aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i (lub) rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.
• Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu lub rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych mogą brać udział w badaniu, pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniu obrazowym przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i jakiekolwiek objawy neurologiczne powróciły do ​​stanu wyjściowego), nie mają dowodów na nową chorobę lub powiększające się przerzuty do mózgu i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia podawania badanego leku. Uwaga: Szczepionki przeciwko grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże szczepionki przeciw grypie donosowe (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

• Pacjenci, u których stwierdzono aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (reaktywny HBsAg z wykrywalnym DNA HBV) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (wykryto RNA HCV (jakościowe))

  1. Do badania kwalifikują się pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (dodatni HBsAg i/lub HBcAb oraz ujemny DNA HBV w badaniu PCR) kwalifikują się do tego badania, jeśli otrzymują supresyjną terapię przeciwwirusową i zostaną uznani za bezpiecznych przez gastroenterologa
  2. Pacjent, który ma wynik dodatni pod względem HCV Ab, ale ujemny pod względem HCV RNA w wyniku wcześniejszego leczenia lub naturalnego ustąpienia choroby, zostanie uznany za kwalifikującego się do badania.

• Znana historia choroby ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2), która nie jest kontrolowana. Uwaga Pacjenci zakażeni wirusem HIV zostaną uznani za kwalifikujących się, jeśli:

  • Założono ART przez co najmniej cztery tygodnie i miano wirusa HIV było mniejsze niż 400 kopii/ml przed włączeniem
  • Liczba komórek T CD4+ (CD4+) wynosi ≥ 350 komórek/µl
  • Brak infekcji oportunistycznych w ciągu ostatnich 12 miesięcy
  • Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Pacjenci spodziewający się począć lub zostać ojcem w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez trzy miesiące po ostatniej dawce badanego(-ych) leczenia.
• Uczestniczki w wieku rozrodczym i mężczyźni, którzy nie chcą stosować akceptowalnych metod skutecznej antykoncepcji podczas leczenia objętego badaniem i do sześciu miesięcy w przypadku kobiet i trzech miesięcy w przypadku mężczyzn po ostatniej dawce CRD3874-SI. Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to typowy styl życia i preferowana przez uczestnika antykoncepcja.

(Uwaga: kobiety niezdolne do zajścia w ciążę definiuje się jako: każdą kobietę w wieku pomenopauzalnym [wiek > 55 lat z zaprzestaniem miesiączki na 12 lub więcej miesięcy lub krócej niż 55 lat, ale bez spontanicznej miesiączki przez co najmniej dwa lata lub krócej niż 55 lat) lat i spontaniczne miesiączki w ciągu ostatniego roku, ale obecnie brak miesiączki (np. samoistny lub wtórny do histerektomii) oraz ze stężeniem gonadotropin po menopauzie (poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego > 40 j.m./l) lub poziomem estradiolu po menopauzie (< 5 ng/l) dL) lub zgodnie z definicją „zakresu pomenopauzalnego” obowiązującą w danym laboratorium] lub które przeszły histerektomię, obustronną salpingektomię lub obustronne wycięcie jajników.)

• Obecność współistniejącego aktywnego nowotworu złośliwego, który w opinii badacza może zagrozić prowadzeniu badania lub zakłócić określenie wyników celów badania.