Um estudo de CRD3874-SI em pessoas com sarcoma ou câncer de células de Merkel

Critério de inclusão:

• Idade masculina ou feminina ≥ 18 anos no momento do consentimento informado.
• Ser capaz, disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
• Esteja disposto a cumprir as instruções e requisitos do ensaio clínico, incluindo biópsias tumorais (se viável e exigido por protocolo).
• Os pacientes devem ter câncer localmente avançado ou metastático que progrediu em pelo menos uma linha de terapia sistêmica ou para o qual nenhum tratamento padrão está disponível, ou o participante é intolerante ao tratamento disponível.
• Na fase de aumento de dose, os pacientes do estudo devem ter um sarcoma confirmado histologicamente ou citologicamente de qualquer subtipo ou carcinoma de células Merkel que progrediu no tratamento com anticorpo monoclonal anti-PD-1/-PD-L1.
• Na fase de expansão da dose, os pacientes devem ter um sarcoma pleomórfico indiferenciado antiPD1/PD-L1 confirmado histologicamente ou citologicamente ou mixofibrossarcoma, angiossarcoma ou sarcoma ósseo ou carcinoma de células de Merkel. Pacientes com UPS/MFS, angiossarcoma e MCC devem ter progredido ou ser refratários à terapia anti-PD-1/anti-PD-L1.
• Na fase de aumento da dose, uma restrição de limite de peso superior será usada para os níveis de dose 5 e 6. Portanto, os pacientes devem pesar ≤90kg e ≤70kg para serem elegíveis para inscrição nos níveis de dose 5 e 6 da fase de escalonamento de dose, respectivamente.
• Status de desempenho adequado: ECOG 0 ou 1/KPS 100-70%.
• Expectativa de vida de pelo menos três meses após a primeira infusão de CRD3874, segundo opinião do Investigador
• Presença de doença mensurável de acordo com RECIST v1.1. As lesões alvo não devem ser escolhidas de um campo previamente irradiado, a menos que tenha havido progressão tumoral documentada radiograficamente e/ou patologicamente nessa lesão antes da inscrição.
• Na fase de expansão da dose, os participantes devem concordar em fazer uma biópsia tumoral pré-tratamento para fins de pesquisa. Participantes nos quais a biópsia é tecnicamente inviável ou nos quais o procedimento associado resultaria em risco inaceitável, na opinião do Investigador, ou pacientes que não desejam fazer uma biópsia, tecido de arquivo (amostra adquirida mais recentemente onde o tecido está disponível) pode ser usado em seu lugar, se disponível.
• Na fase de expansão da dose, os participantes devem concordar com a biópsia do tumor durante o tratamento para fins de pesquisa. Participantes nos quais a biópsia é tecnicamente inviável ou nos quais resultaria em risco inaceitável, na opinião do Investigador, ou pacientes que não desejam fazer uma biópsia - podem ser isentos da exigência de biópsia com discussão com o Investigador Principal.
• Mulher com potencial para engravidar (definida como uma mulher sexualmente madura que não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral ou que não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos) deve ter um teste sérico de gravidez negativo na consulta de triagem e nas 72 horas anteriores à primeira dose da medicação do estudo.

• Função adequada do órgão determinada dentro de 14 dias após o início do tratamento, definida da seguinte forma:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (100 x 10^9 /L)
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,2x limite superior do normal (LSN) OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com nível de bilirrubina total > 1,2x LSN
  • Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5x LSN OU ≤ 5x LSN para participantes com metástases hepáticas
  • Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5x LSN OU ≤ 5x LSN para participantes com metástases hepáticas
  • Albumina ≥ 2,5mg/dL.
  • Depuração de creatinina calculada (CrCl) ≥ 60 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault
  • Razão Normalizada Internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤1,5x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o TP ou o tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
  • Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o TP e o PTT estejam dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 50%, medida por ecocardiograma (2D-ECO) ou varredura de aquisição multi-gate (MUGA)

Critério de exclusão:

• Hipersensibilidade grave prévia conhecida a um produto experimental ou a qualquer componente das formulações da terapia medicamentosa do estudo, incluindo polietilenoglicol (PEG), (NCI CTCAE v5.0 Grau ≥ 3)

• Evidência de imunossupressão clinicamente significativa, como as seguintes:

  • Estado de imunodeficiência primária, como doença de imunodeficiência combinada grave
  • Infecção oportunista concomitante
  • Receber terapia imunossupressora sistêmica (> 2 semanas), incluindo doses orais de esteróides> 10 mg/dia de prednisona ou equivalente nos 7 dias anteriores à inscrição. No cenário de indicações de uso não imunomediadas, o uso crônico/ativo de baixa dose de esteroides (equivalente a </= 10mg/dia de prednisona) pode ser permitido a critério do investigador principal.
  • Uso atual de medicação imunossupressora, EXCETO:

I. Intranasal, inalado, ocular, esteróides tópicos ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular) II. Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente III. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação por tomografia computadorizada)

• Transplante prévio de órgãos, incluindo transplante alogênico de células-tronco. Será considerada a possibilidade de permitir que pacientes com histórico de transplante autólogo se inscrevam se estiverem pelo menos 5 anos após a conclusão do transplante, aguardando discussão com o investigador principal.
• História ou evidência de doença autoimune sintomática (por exemplo, pneumonite, glomerulonefrite, vasculite ou outra) ou história de doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico (ou seja, uso de corticosteróides, medicamentos imunossupressores ou agentes biológicos usados ​​para tratamento de doenças autoimunes) nos últimos 2 anos antes da inscrição. A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina para hipotireoidismo, insulina para diabetes ou terapia fisiológica de reposição de corticosteróides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico para doenças autoimunes.
• Antibióticos sistêmicos recebidos ≥ 7 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo.
• Condição médica não controlada, incluindo infecção ativa atual que requer terapia sistêmica ou insuficiência cardíaca congestiva sintomática dentro de 6 meses que, na opinião dos investigadores, comprometa a capacidade do paciente de completar todos os requisitos relacionados ao estudo com segurança
• Incapacidade de cumprir os procedimentos exigidos pelo protocolo
• Intervalo QT corrigido médio em repouso ≥ 470 ms em um eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações para homens e mulheres
• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose de tratamento ou 5 meias-vidas, se mais curtas.

• Teve quimioterapia anterior ou terapia de moléculas pequenas direcionadas dentro de 3 semanas, anticorpo monoclonal anticâncer (mAb) dentro de 4 semanas ou OU 5 meias-vidas, se mais curta, ou radioterapia dentro de 2 semanas antes da primeira infusão de CRD3874 antes do dia do estudo 1 ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou no início do estudo) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente

  • Nota: Alopecia ou outro grau ≤ 2 que não constituam um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis
  • Nota: Se o paciente tiver sido submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deverá ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia do estudo
• Evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente significativa, história de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa relacionada ao tratamento de imunoterapia anterior.

• História de doença cardiovascular instável ou em deterioração nos últimos 6 meses antes da triagem, incluindo, mas não limitado ao seguinte:

  • Angina instável ou infarto do miocárdio
  • AVC/AVC
  • Insuficiência cardíaca congestiva (Classe III ou IV da New York Heart Association [NYHA]
  • Arritmias clinicamente significativas não controladas.
• Tem metástases ativas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.
• Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas ou meningite carcinomatosa podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado aos valores basais), não tenham evidência de novos ou aumento de metástases cerebrais e não estiver usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias após o início planejado do medicamento em estudo. Nota: As vacinas injetáveis ​​contra a gripe sazonal são geralmente vacinas inativadas contra a gripe e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

• Pacientes sabidamente positivos para Hepatite B ativa (HBsAg reativo com DNA de HBV detectável) ou Hepatite C (RNA de HCV (qualitativo) é detectado)

  1. Pacientes com hepatite B crônica (HBsAg e/ou HBcAb positivo e DNA de HBV negativo por PCR) são elegíveis para este estudo se estiverem em terapia antiviral supressiva e considerados seguros por um gastroenterologista
  2. Paciente com HCV Ab positivo, mas HCV RNA negativo devido a tratamento anterior ou resolução natural será considerado elegível.

• História conhecida de doença do vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2) que não está controlada. Observação Os pacientes HIV positivos serão considerados elegíveis se:

  • Estabeleceu TARV por pelo menos quatro semanas e tem carga viral de HIV inferior a 400 cópias/mL antes da inscrição
  • Contagem de células T CD4+ (CD4+) ≥ 350 células/uL
  • Nenhuma infecção oportunista nos últimos 12 meses
  • Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Pacientes que esperam conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou consulta de triagem até três meses após a última dose do(s) tratamento(s) do estudo.
• Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar e participantes do sexo masculino que não desejam usar métodos aceitáveis ​​de contracepção eficaz durante o tratamento do estudo e até seis meses para mulheres e três meses para homens após a última dose de CRD3874-SI. A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida habitual e a contracepção preferida do participante.

(Nota: Mulheres sem potencial para engravidar são definidas como: Qualquer mulher na pós-menopausa [idade > 55 anos com interrupção da menstruação por 12 ou mais meses ou menos de 55 anos, mas sem menstruação espontânea por pelo menos dois anos ou menos de 55 anos anos e menstruação espontânea no último ano, mas atualmente amenorreica (por exemplo, espontânea ou secundária à histerectomia) e com níveis de gonadotrofina pós-menopausa (níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante > 40 UI/L) ou níveis de estradiol pós-menopausa (< 5 ng/L) dL) ou de acordo com a definição de "intervalo pós-menopausa" para o laboratório envolvido] ou que fizeram histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral.)

• A presença de uma malignidade ativa concomitante que, na opinião do investigador, possa comprometer a condução do estudo ou interferir na determinação dos resultados dos objetivos do estudo.