En undersøgelse af CRD3874-SI hos mennesker med sarkom eller merkelcellekræft

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde alder ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke.
• Være dygtig, villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke.
• Vær villig til at overholde instruktioner og krav til kliniske forsøg, herunder tumorbiopsier (hvis det er muligt og påkrævet i henhold til protokol).
• Patienter skal have en lokalt fremskreden eller metastatisk cancer, der har udviklet sig på mindst én linje af systemisk terapi, eller som ingen standardbehandling er tilgængelig for, eller deltageren er intolerant over for tilgængelig behandling.
• I dosiseskaleringsfasen skal patienter have et histologisk eller cytologisk bekræftet sarkom af en hvilken som helst subtype eller merkelcellecarcinom, der er udviklet efter anti-PD-1/-PD-L1 monoklonalt antistofbehandling.
• I dosisudvidelsesfasen skal patienter have et histologisk eller cytologisk bekræftet antiPD1/PD-L1 udifferentieret pleomorft sarkom eller myxofibrosarkom, angiosarkom eller knoglesarkom eller merkelcellecarcinom. Patienter med UPS/MFS, angiosarkom og MCC skal have udviklet sig på eller være refraktære over for anti-PD-1/anti-PD-L1-behandling.
• I dosiseskaleringsfasen vil en øvre grænse for vægtgrænsen blive brugt for dosisniveau 5 og 6. Patienter skal derfor veje ≤90 kg og ≤70 kg for at være berettiget til at tilmelde sig henholdsvis dosisniveau 5 og 6 i dosiseskaleringsfasen.
• Tilstrækkelig ydeevnestatus: ECOG 0 eller 1/KPS 100-70%.
• Forventet levetid på mindst tre måneder efter den første CRD3874-infusion, ifølge Investigator's udtalelse
• Tilstedeværelse af målbar sygdom pr. RECIST v1.1. Mållæsion(er) må ikke vælges fra et tidligere bestrålet felt, medmindre der har været radiografisk og/eller patologisk dokumenteret tumorprogression i den pågældende læsion før tilmelding.
• I dosisudvidelsesfasen skal deltagerne indvillige i at få foretaget en tumorbiopsi før behandling til forskningsformål. Deltagere, hvor biopsi ikke er teknisk muligt, eller hvor den tilknyttede procedure ville resultere i en uacceptabel risiko, efter investigator, eller patienter, der ikke ønsker at få en biopsi, arkivvæv (senest udtaget prøve, hvor væv er tilgængeligt) kan bruges i stedet, hvis det er muligt.
• I dosisudvidelsesfasen skal deltagerne acceptere en tumorbiopsi under behandling til forskningsformål. Deltagere, hvor biopsi ikke er teknisk muligt, eller som ville resultere i en uacceptabel risiko, efter investigators mening, eller patienter, der ikke ønsker at få en biopsi - kan fritages fra biopsikravet efter drøftelse med hovedundersøgeren.
• Kvinde i den fødedygtige alder (defineret som en seksuelt moden kvinde, der ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder) skal have en negativ serumgraviditetstest ved screeningsbesøget og inden for 72 timer før til den første dosis af undersøgelsesmedicin.

• Tilstrækkelig organfunktion bestemt inden for 14 dage efter behandlingsstart, defineret som følger:

  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
  • Blodpladeantal ≥ 100.000/mm3 (100 x 10^9 /L)
  • Serumbilirubin ≤ 1,2x øvre normalgrænse (ULN) ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for deltagere med totalt bilirubinniveau > 1,2x ULN
  • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5x ULN ELLER ≤ 5x ULN for deltagere med levermetastaser
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5x ULN ELLER ≤ 5x ULN for deltagere med levermetastaser
  • Albumin ≥ 2,5 mg/dL.
  • Beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 ml/min ved Cockcroft-Gault formel
  • International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5x ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia.
  • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5x ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT og PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) > 50 %, målt ved ekkokardiogram (2D-ECHO) eller multi-gated acquisition scan (MUGA)

Ekskluderingskriterier:

• Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for et forsøgsprodukt eller en hvilken som helst komponent i studiets lægemiddelterapis formuleringer, herunder polyethylenglycol (PEG), (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3)

• Bevis for klinisk signifikant immunsuppression såsom følgende:

  • Primær immundefekt tilstand såsom svær kombineret immundefekt sygdom
  • Samtidig opportunistisk infektion
  • Modtager systemisk immunsuppressiv behandling (> 2 uger) inklusive orale steroiddoser > 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende inden for 7 dage før optagelse. I forbindelse med ikke-immunmedierede indikationer for brug, kan kronisk/aktiv lavdosis steroid (svarende til </=10 mg/dag prednison) tillades efter hovedforskerens skøn.
  • Nuværende brug af immunsuppressiv medicin, UNDTAGET følgende:

I. Intranasale, inhalerede, okulære, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion) II. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende III. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)

• Tidligere organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation. Det vil blive overvejet at tillade patienter med en historie med autolog transplantation at melde sig, hvis de er mindst 5 år efter afslutningen af ​​transplantationen afventer drøftelse med hovedinvestigatoren.
• Anamnese eller tegn på symptomatisk autoimmun sygdom (f.eks. pneumonitis, glomerulonefritis, vaskulitis eller andet) eller historie med aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling (dvs. brug af kortikosteroider, immunsuppressive lægemidler eller biologiske midler anvendt til behandling af autoimmune sygdomme) i de seneste 2 år før indskrivning. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin mod hypothyroidisme, insulin mod diabetes eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi mod binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling af autoimmun sygdom.
• Systemiske antibiotika modtaget ≥ 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler.
• Ukontrolleret medicinsk tilstand, herunder aktuel aktiv infektion, der kræver systemisk terapi eller symptomatisk kongestiv hjertesvigt inden for 6 måneder, som efter efterforskernes mening kompromitterer patientens evne til at fuldføre alle undersøgelsesrelaterede krav sikkert
• Manglende evne til at overholde protokolkrævede procedurer
• Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval ≥ 470 ms på et 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) for mænd og kvinder
• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen eller 5 halveringstider, hvis kortere.

• Har tidligere haft kemoterapi eller målrettet behandling med små molekyler inden for 3 uger, anti-cancer monoklonalt antistof (mAb) inden for 4 uger eller ELLER 5 halveringstider, hvis kortere, eller strålebehandling inden for 2 uger før den første CRD3874-infusion før studiedag 1 eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel

  • Bemærk: Alopeci eller anden grad ≤ 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på efterforskerens vurdering, er acceptable
  • Bemærk: Hvis patienten modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før start af studieterapi
• Evidens for klinisk signifikant interstitiel lungesygdom, historie med interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis relateret til tidligere immunterapibehandling.

• Anamnese med ustabil eller forværret kardiovaskulær sygdom inden for de foregående 6 måneder forud for screening, herunder men ikke begrænset til følgende:

  • Ustabil angina eller myokardieinfarkt
  • CVA/slagtilfælde
  • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV
  • Ukontrollerede klinisk signifikante arytmier.
• Har kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karcinomatøs meningitis.
• Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser eller karcinomatøs meningitis kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter den planlagte start af studielægemidlet. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

• Patienter, der vides at være positive for aktiv hepatitis B (HBsAg reaktiv med påviselig HBV DNA), eller hepatitis C (HCV RNA (kvalitativ) er påvist)

  1. Patienter med kronisk hepatitis B (positivt HBsAg og/eller HBcAb og negativt HBV-DNA ved PCR) er berettiget til denne undersøgelse, hvis de er i suppressiv antiviral terapi og anses for sikre af en gastroenterolog
  2. Patient, der er HCV Ab-positiv, men HCV RNA-negativ på grund af forudgående behandling eller naturlig opløsning, vil blive betragtet som kvalificeret.

• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer) sygdom, som ikke er kontrolleret. Bemærk HIV-positive patienter vil blive betragtet som kvalificerede, hvis:

  • Etableret ART i mindst fire uger og har en HIV-virusmængde på mindre end 400 kopier/ml før tilmelding
  • CD4+ T-celle (CD4+) tæller ≥ 350 celler/uL
  • Ingen opportunistisk infektion inden for de seneste 12 måneder
  • Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Kvinder, der er gravide eller ammer
• Patienter, der forventer at blive gravide eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget til tre måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandling(er).
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder og mandlige deltagere, som er uvillige til at bruge acceptable metoder til effektiv prævention under undersøgelsesbehandlingen og indtil seks måneder for kvinder og tre måneder for mænd efter den sidste dosis CRD3874-SI. Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for deltageren.

(Bemærk: Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder, er defineret som: Enhver kvinde, der er postmenopausal [alder > 55 år med ophør af menstruation i 12 eller flere måneder eller mindre end 55 år, men uden spontan menstruation i mindst to år eller mindre end 55 år år og spontan menstruation inden for det seneste år, men i øjeblikket amenorrheisk (f.eks. spontan eller sekundær til hysterektomi) og med postmenopausale gonadotropinniveauer (luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer > 40 IE/L) eller postmenopausale østradiolniveauer (< 5 ng/ dL) eller i henhold til definitionen af ​​"postmenopausalt område" for det involverede laboratorium] eller som har fået foretaget en hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral oophorektomi.)

• Tilstedeværelsen af ​​en samtidig aktiv malignitet, som efter investigatorens mening kunne kompromittere gennemførelsen af ​​undersøgelsen eller interferere med at bestemme resultaterne af undersøgelsens mål.