Uno studio su CRD3874-SI in persone con sarcoma o cancro a cellule di Merkel

Criterio di inclusione:

• Età maschile o femminile ≥ 18 anni al momento del consenso informato.
• Essere capaci, disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto.
• Essere disposti a rispettare le istruzioni e i requisiti della sperimentazione clinica, comprese le biopsie tumorali (se fattibile e richiesto dal protocollo).
• I pazienti devono avere un cancro localmente avanzato o metastatico che sia progredito con almeno una linea di terapia sistemica o per il quale non è disponibile alcun trattamento standard, oppure il partecipante deve essere intollerante al trattamento disponibile.
• Nello studio della fase di incremento della dose i pazienti devono avere un sarcoma di qualsiasi sottotipo o carcinoma a cellule di merkel confermato istologicamente o citologicamente che sia progredito dopo il trattamento con anticorpi monoclonali anti-PD-1/-PD-L1.
• Nella fase di espansione della dose i pazienti devono avere un sarcoma pleomorfo indifferenziato antiPD1/PD-L1 confermato istologicamente o citologicamente o mixofibrosarcoma, angiosarcoma o sarcoma osseo o carcinoma a cellule di merkel. I pazienti con UPS/MFS, angiosarcoma e MCC devono essere progrediti o essere refrattari alla terapia anti-PD-1/anti-PD-L1.
• Nella fase di incremento della dose verrà utilizzata una restrizione del limite di peso superiore per i livelli di dose 5 e 6. Pertanto, i pazienti devono pesare ≤ 90 kg e ≤ 70 kg per poter essere arruolati rispettivamente nei livelli di dose 5 e 6 della fase di incremento della dose.
• Performance status adeguato: ECOG 0 o 1/KPS 100-70%.
• Aspettativa di vita di almeno tre mesi dopo la prima infusione del CRD3874, secondo il parere dello sperimentatore
• Presenza di malattia misurabile secondo RECIST v1.1. Le lesioni target non devono essere scelte da un campo precedentemente irradiato a meno che non vi sia stata una progressione del tumore documentata radiograficamente e/o patologicamente in quella lesione prima dell'arruolamento.
• Nella fase di espansione della dose, i partecipanti devono accettare di sottoporsi a una biopsia del tumore pretrattamento a fini di ricerca. Partecipanti in cui la biopsia non è tecnicamente fattibile o in cui la procedura associata comporterebbe un rischio inaccettabile, secondo l'opinione dello sperimentatore, o pazienti che non desiderano sottoporsi a una biopsia, tessuto d'archivio (campione ottenuto più recentemente dove il tessuto è disponibile) può essere utilizzato al suo posto, se disponibile.
• Nella fase di espansione della dose, i partecipanti devono accettare la biopsia del tumore durante il trattamento a fini di ricerca. I partecipanti nei quali la biopsia non è tecnicamente fattibile o nei quali comporterebbe un rischio inaccettabile, secondo il parere dello sperimentatore, o i pazienti che non desiderano sottoporsi a una biopsia, possono essere esentati dall'obbligo della biopsia previa discussione con lo sperimentatore principale.
• Un soggetto di sesso femminile in età fertile (definito come una donna sessualmente matura che non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale o che non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi) deve avere un test di gravidanza su siero negativo alla visita di screening ed entro 72 ore prima alla prima dose del farmaco in studio.

• Funzione organica adeguata determinata entro 14 giorni dall'inizio del trattamento, definita come segue:

  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3 (100 x 10^9 /L)
  • Bilirubina sierica ≤ 1,2 volte il limite superiore della norma (ULN) OPPURE bilirubina diretta ≤ ULN per i partecipanti con livello di bilirubina totale > 1,2 volte ULN
  • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 volte ULN O ≤ 5 volte ULN per i partecipanti con metastasi epatiche
  • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 volte ULN O ≤ 5 volte ULN per i partecipanti con metastasi epatiche
  • Albumina ≥ 2,5 mg/dl.
  • Clearance della creatinina calcolata (CrCl) ≥ 60 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
  • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 volte ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT e PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 50%, misurata mediante ecocardiogramma (2D-ECHO) o scansione di acquisizione multi-gate (MUGA)

Criteri di esclusione:

• Nota precedente grave ipersensibilità a un prodotto sperimentale o a qualsiasi componente delle formulazioni della terapia farmacologica in studio, incluso il polietilenglicole (PEG), (NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 3)

• Evidenza di immunosoppressione clinicamente significativa come la seguente:

  • Stato di immunodeficienza primaria come la malattia da immunodeficienza combinata grave
  • Infezione opportunistica concomitante
  • Ricevere terapia immunosoppressiva sistemica (> 2 settimane) comprese dosi di steroidi orali > 10 mg/giorno di prednisone o equivalente entro 7 giorni prima dell'arruolamento. Nel contesto di indicazioni per l'uso non immunomediate, l'uso cronico/attivo di steroidi a basse dosi (equivalenti a </= 10 mg/die di prednisone) può essere consentito a discrezione dello sperimentatore principale.
  • Uso attuale di farmaci immunosoppressori, TRANNE i seguenti:

I. Steroidi intranasali, per inalazione, oculari, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intraarticolare) II. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente III. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)

• Precedente trapianto di organi, compreso il trapianto di cellule staminali allogeniche. Verrà presa in considerazione la possibilità di consentire l'arruolamento di pazienti con una storia di trapianto autologo se sono trascorsi almeno 5 anni dal completamento del trapianto in attesa della discussione con il ricercatore principale.
• Anamnesi o evidenza di malattia autoimmune sintomatica (ad es. polmonite, glomerulonefrite, vasculite o altro) o anamnesi di malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico (ad es. uso di corticosteroidi, farmaci immunosoppressori o agenti biologici utilizzati per il trattamento di malattie autoimmuni) negli ultimi 2 anni prima dell'iscrizione. La terapia sostitutiva (ad esempio, tiroxina per l'ipotiroidismo, insulina per il diabete o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico per le malattie autoimmuni.
• Antibiotici sistemici ricevuti ≥ 7 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio.
• Condizione medica non controllata inclusa l'attuale infezione attiva che richiede terapia sistemica o insufficienza cardiaca congestizia sintomatica entro 6 mesi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, compromette la capacità del paziente di completare in sicurezza tutti i requisiti relativi allo studio
• Impossibilità di rispettare le procedure richieste dal protocollo
• Intervallo QT corretto medio a riposo ≥ 470 ms su un elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni per uomini e donne
• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento o 5 emivite, se più brevi.

• Ha avuto una precedente chemioterapia o terapia mirata con piccole molecole entro 3 settimane, anticorpi monoclonali antitumorali (mAb) entro 4 settimane o OR 5 emivite, se più brevi, o radioterapia entro 2 settimane prima della prima infusione di CRD3874 prima del giorno dello studio 1 o che non si è ripreso (ovvero, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza

  • Nota: l'alopecia o altri gradi ≤ 2 che non costituiscono un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore sono accettabili
  • Nota: se il paziente ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicazioni derivanti dall'intervento prima di iniziare la terapia in studio
• Evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente significativa, storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva correlata a precedente trattamento immunoterapico.

• Anamnesi di malattia cardiovascolare instabile o in peggioramento nei 6 mesi precedenti lo screening, inclusi ma non limitati a quanto segue:

  • Angina instabile o infarto miocardico
  • CVA/ictus
  • Insufficienza cardiaca congestizia (Classe III o IV della New York Heart Association [NYHA]).
  • Aritmie clinicamente significative non controllate.
• Presenta metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa.
• I pazienti con metastasi cerebrali o meningite carcinomatosa precedentemente trattati possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento in studio e che eventuali sintomi neurologici siano tornati al basale), non abbiano evidenza di nuove o metastasi cerebrali ingrandite e non utilizzano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova.
• Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio previsto del farmaco in studio. Nota: i vaccini antinfluenzali stagionali iniettabili sono generalmente vaccini antinfluenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad esempio Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

• Pazienti noti per essere positivi per l'epatite B attiva (HBsAg reattivo con HBV DNA rilevabile) o epatite C (HCV RNA (qualitativo) rilevato)

  1. I pazienti con epatite cronica B (HBsAg e/o HBcAb positivi e HBV DNA negativo mediante PCR) sono idonei per questo studio se sono in terapia antivirale soppressiva e ritenuti sicuri da un gastroenterologo
  2. Il paziente che risulta positivo agli anticorpi HCV ma negativo all'HCV RNA a causa di un precedente trattamento o di una risoluzione naturale sarà considerato idoneo.

• Anamnesi nota di malattia da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2) non controllata. Nota: i pazienti positivi all'HIV saranno considerati idonei se:

  • ART in corso da almeno quattro settimane e carica virale dell'HIV inferiore a 400 copie/ml prima dell'arruolamento
  • Conteggio delle cellule T CD4+ (CD4+) ≥ 350 cellule/μL
  • Nessuna infezione opportunistica negli ultimi 12 mesi
  • Ha una storia nota di tubercolosi attiva (bacillus tuberculosis)
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Pazienti che prevedono di concepire o diventare padri entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o di screening fino a tre mesi dopo l'ultima dose del/i trattamento/i in studio.
• Partecipanti di sesso femminile in età fertile e partecipanti di sesso maschile che non sono disposti a utilizzare metodi accettabili di contraccezione efficace durante il trattamento in studio e fino a sei mesi per le donne e tre mesi per i maschi dopo l'ultima dose di CRD3874-SI. L'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il partecipante.

(Nota: le donne non in età fertile sono definite come: qualsiasi donna in postmenopausa [età > 55 anni con cessazione delle mestruazioni per 12 o più mesi o meno di 55 anni ma senza mestruazioni spontanee per almeno due anni o meno di 55 anni e mestruazioni spontanee nell'ultimo anno ma attualmente amenorreiche (ad esempio, spontanee o secondarie a isterectomia) e con livelli di gonadotropina postmenopausale (livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante > 40 UI/L) o livelli di estradiolo in postmenopausa (< 5 ng/ dL) o secondo la definizione di "intervallo postmenopausale" per il laboratorio coinvolto] o che hanno subito un'isterectomia, una salpingectomia bilaterale o una ovariectomia bilaterale.)

• La presenza di un tumore maligno attivo concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la conduzione dello studio o interferire con la determinazione dei risultati degli obiettivi dello studio.