Un estudio de CRD3874-SI en personas con sarcoma o cáncer de células de Merkel

Criterios de inclusión:

• Edad masculina o femenina ≥ 18 años al momento del consentimiento informado.
• Ser capaz, dispuesto y capaz de otorgar su consentimiento informado por escrito.
• Estar dispuesto a cumplir con las instrucciones y requisitos de los ensayos clínicos, incluidas las biopsias de tumores (si es factible y requerido por el protocolo).
• Los pacientes deben tener un cáncer localmente avanzado o metastásico que haya progresado con al menos una línea de terapia sistémica o para el cual no haya un tratamiento estándar disponible, o el participante sea intolerante al tratamiento disponible.
• En el estudio de fase de aumento de dosis, los pacientes deben tener un sarcoma confirmado histológicamente o citológicamente de cualquier subtipo o carcinoma de células de Merkel que haya progresado con el tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-PD-1/-PD-L1.
• En la fase de expansión de dosis, los pacientes deben tener un sarcoma pleomórfico indiferenciado o mixofibrosarcoma, angiosarcoma o sarcoma óseo o carcinoma de células de Merkel antiPD1/PD-L1 confirmado histológica o citológicamente. Los pacientes con UPS/MFS, angiosarcoma y CCM deben haber progresado o ser refractarios a la terapia anti-PD-1/anti-PD-L1.
• En la fase de aumento de dosis, se utilizará una restricción de límite de peso superior para los niveles de dosis 5 y 6. Por lo tanto, los pacientes deben pesar ≤90 kg y ≤70 kg para ser elegibles para inscribirse en los niveles de dosis 5 y 6 de la fase de aumento de dosis, respectivamente.
• Estado funcional adecuado: ECOG 0 o 1/KPS 100-70%.
• Esperanza de vida de al menos tres meses después de la primera infusión de CRD3874, según la opinión del investigador
• Presencia de enfermedad medible según RECIST v1.1. Las lesiones objetivo no deben elegirse de un campo previamente irradiado a menos que haya habido progresión tumoral documentada radiográfica y/o patológicamente en esa lesión antes de la inscripción.
• En la fase de expansión de dosis, los participantes deben aceptar someterse a una biopsia del tumor antes del tratamiento con fines de investigación. Participantes en quienes la biopsia no es técnicamente factible o en quienes el procedimiento asociado resultaría en un riesgo inaceptable, en opinión del investigador, o pacientes que no desean someterse a una biopsia, tejido de archivo (muestra adquirida más recientemente cuando el tejido esté disponible) se puede utilizar en su lugar, si está disponible.
• En la fase de expansión de dosis, los participantes deben aceptar la biopsia del tumor durante el tratamiento con fines de investigación. Los participantes en quienes la biopsia no es técnicamente factible o en quienes resultaría en un riesgo inaceptable, en opinión del Investigador, o los pacientes que no desean someterse a una biopsia, pueden quedar exentos del requisito de la biopsia previa discusión con el Investigador principal.
• Las mujeres en edad fértil (definidas como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía u ooforectomía bilateral o que no han sido posmenopáusicas naturalmente durante al menos 24 meses consecutivos) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la visita de selección y dentro de las 72 horas anteriores. a la primera dosis de la medicación del estudio.

• Función adecuada de los órganos determinada dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento, definida de la siguiente manera:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.000/mm^3 (1,0 x 10^9/l)
  • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (100 x 10^9/L)
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,2 veces el límite superior normal (LSN) O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con un nivel de bilirrubina total > 1,2 veces el LSN
  • Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN O ≤ 5 x LSN para participantes con metástasis hepáticas
  • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x LSN O ≤ 5 x LSN para participantes con metástasis hepáticas
  • Albúmina ≥ 2,5 mg/dL.
  • Aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) ≥ 60 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault
  • Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5x LSN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
  • Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 veces el LSN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el PT y el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 50 %, medida por ecocardiograma (2D-ECHO) o exploración de adquisición multicomando (MUGA)

Criterio de exclusión:

• Hipersensibilidad grave previa conocida a un producto en investigación o cualquier componente de las formulaciones del tratamiento farmacológico del estudio, incluido el polietilenglicol (PEG), (NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 3)

• Evidencia de inmunosupresión clínicamente significativa como la siguiente:

  • Estado de inmunodeficiencia primaria como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave
  • Infección oportunista concurrente
  • Recibir terapia inmunosupresora sistémica (> 2 semanas), incluidas dosis de esteroides orales> 10 mg/día de prednisona o equivalente dentro de los 7 días anteriores a la inscripción. En el contexto de indicaciones de uso no mediadas por el sistema inmunológico, se puede permitir el uso crónico/activo de esteroides en dosis bajas (equivalente a </=10 mg/día de prednisona) a discreción del investigador principal.
  • Uso actual de medicamentos inmunosupresores, EXCEPTO lo siguiente:

I. Esteroides intranasales, inhalados, oculares, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular) II. Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente III. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para una tomografía computarizada)

• Trasplante de órganos previo, incluido el trasplante alogénico de células madre. Se considerará permitir que los pacientes con antecedentes de trasplante autólogo se inscriban si han transcurrido al menos 5 años desde la finalización del trasplante en espera de una discusión con el investigador principal.
• Antecedentes o evidencia de enfermedad autoinmune sintomática (p. ej., neumonitis, glomerulonefritis, vasculitis u otra), o antecedentes de enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico (es decir, uso de corticosteroides, fármacos inmunosupresores o agentes biológicos utilizados para el tratamiento de enfermedades autoinmunes) en los últimos 2 años antes de la inscripción. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina para el hipotiroidismo, insulina para la diabetes o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico para la enfermedad autoinmune.
• Antibióticos sistémicos recibidos ≥ 7 días antes de la primera dosis de los fármacos del estudio.
• Condición médica no controlada que incluye infección activa actual que requiere terapia sistémica o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática dentro de los 6 meses que, en opinión de los investigadores, compromete la capacidad del paciente para completar todos los requisitos relacionados con el estudio de manera segura.
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos requeridos por el protocolo.
• Intervalo QT medio corregido en reposo ≥ 470 ms en un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones para hombres y mujeres
• Actualmente participa y recibe la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o utilizó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento o 5 vidas medias, si son más cortas.

• Ha recibido quimioterapia previa o terapia de molécula pequeña dirigida dentro de las 3 semanas, anticuerpo monoclonal anticancerígeno (mAb) dentro de las 4 semanas o O 5 vidas medias, si son más cortas, o radioterapia dentro de las 2 semanas previas a la primera infusión de CRD3874 antes del día del estudio. 1 o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debidos a un agente administrado previamente

  • Nota: Se aceptan alopecia u otro grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el criterio del investigador.
  • Nota: Si el paciente recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia del estudio.
• Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente significativa, antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa relacionada con un tratamiento de inmunoterapia previo.

• Historial de enfermedad cardiovascular inestable o en deterioro dentro de los 6 meses previos a la evaluación, incluidos, entre otros, los siguientes:

  • Angina inestable o infarto de miocardio.
  • ACV/ictus
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] Clase III o IV
  • Arritmias clínicamente significativas no controladas.
• Tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.
• Los pacientes con metástasis cerebrales o meningitis carcinomatosa tratadas previamente pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión mediante imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a los valores iniciales), no tengan evidencia de nuevos o metástasis cerebrales agrandadas, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días posteriores al inicio previsto del fármaco del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (por ejemplo, Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

• Pacientes que se sabe que son positivos para hepatitis B activa (HBsAg reactivo con ADN del VHB detectable), o hepatitis C (se detecta ARN del VHC (cualitativo))

  1. Los pacientes con hepatitis B crónica (HBsAg y/o HBcAb positivo y ADN del VHB negativo por PCR) son elegibles para este estudio si están en terapia antiviral supresora y un gastroenterólogo los considera seguros.
  2. Se considerará elegible el paciente que tenga VHC Ab positivo pero ARN del VHC negativo debido a un tratamiento previo o resolución natural.

• Historia conocida de enfermedad por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2) que no está controlada. Nota Los pacientes VIH positivos se considerarán elegibles si:

  • TAR establecido durante al menos cuatro semanas y tener una carga viral del VIH inferior a 400 copias/ml antes de la inscripción
  • Recuento de células T CD4+ (CD4+) ≥ 350 células/uL
  • Ninguna infección oportunista en los últimos 12 meses
  • Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus Tuberculosis)
• Mujeres que están embarazadas o amamantando.
• Pacientes que esperan concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del ensayo, comenzando con la visita de selección previa o de selección hasta tres meses después de la última dosis de los tratamientos del estudio.
• Participantes femeninas en edad fértil y participantes masculinos que no están dispuestos a utilizar métodos aceptables de anticoncepción eficaz durante el tratamiento del estudio y hasta seis meses para las mujeres y tres meses para los hombres después de la última dosis de CRD3874-SI. La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y la anticoncepción preferida del participante.

(Nota: Las mujeres que no están en edad fértil se definen como: Cualquier mujer posmenopáusica [edad > 55 años con cese de la menstruación durante 12 meses o más o menos de 55 años pero sin menstruación espontánea durante al menos dos años o menos de 55 años). años y menstruaciones espontáneas en el último año pero actualmente amenorreica (p. ej., espontánea o secundaria a histerectomía) y con niveles de gonadotropina posmenopáusica (niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo > 40 UI/L) o niveles de estradiol posmenopáusico (< 5 ng/l). dL) o según la definición de "rango posmenopáusico" del laboratorio involucrado] o que hayan tenido una histerectomía, salpingectomía bilateral u ooforectomía bilateral.)

• La presencia de una neoplasia maligna activa concurrente que, en opinión del investigador, podría comprometer la realización del estudio o interferir con la determinación de los resultados de los objetivos del estudio.