Исследование CRD3874-SI у людей с саркомой или раком клеток Меркеля

Критерии включения:

• Возраст мужчины или женщины ≥ 18 лет на момент информированного согласия.
• Быть способным, желающим и способным предоставить письменное информированное согласие.
• Будьте готовы соблюдать инструкции и требования клинического исследования, включая биопсию опухоли (если это возможно и требуется протоколом).
• У пациентов должен быть местно-распространенный или метастатический рак, который прогрессировал хотя бы на одной линии системной терапии или для которого не существует стандартного лечения, или участник непереносимости доступного лечения.
• В исследовании фазы повышения дозы у пациентов должна быть гистологически или цитологически подтвержденная саркома любого подтипа или карцинома из клеток Меркеля, которая прогрессировала на фоне лечения моноклональными антителами против PD-1/-PD-L1.
• На этапе увеличения дозы у пациентов должна быть гистологически или цитологически подтвержденная недифференцированная плеоморфная саркома антиPD1/PD-L1 или миксофибросаркома, ангиосаркома или костная саркома или карцинома из клеток Меркеля. У пациентов с UPS/MFS, ангиосаркомой и MCC должно быть прогрессирование или резистентность к терапии анти-PD-1/анти-PD-L1.
• На этапе повышения дозы будет использоваться верхний предел ограничения веса для уровней дозы 5 и 6. Следовательно, пациенты должны весить менее 90 кг и менее 70 кг, чтобы иметь право на участие в уровнях дозы 5 и 6 фазы повышения дозы соответственно.
• Соответствующий статус производительности: ECOG 0 или 1/KPS 100–70%.
• По мнению исследователя, ожидаемая продолжительность жизни не менее трех месяцев после первой инфузии CRD3874.
• Наличие поддающегося измерению заболевания согласно RECIST v1.1. Целевое поражение(я) не должно выбираться из ранее облученного поля, если до включения в исследование не было документально подтверждено рентгенографически и/или патологически прогрессирование опухоли в этом поражении.
• На этапе увеличения дозы участники должны согласиться на биопсию опухоли перед лечением в исследовательских целях. Участники, у которых биопсия технически невозможна или у которых соответствующая процедура может привести к неприемлемому риску, по мнению исследователя, или пациенты, которые не хотят проводить биопсию, архивные ткани (последний полученный образец, если ткань доступна) вместо этого можно использовать, если таковой имеется.
• На этапе увеличения дозы участники должны согласиться на биопсию опухоли во время лечения в исследовательских целях. Участники, у которых биопсия технически невозможна или для которых, по мнению исследователя, может возникнуть неприемлемый риск, или пациенты, которые не желают проводить биопсию, могут быть освобождены от требования биопсии после обсуждения с главным исследователем.
• Женщина с детородным потенциалом (определяемая как половозрелая женщина, не перенесшая гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию или не наступившая естественным образом в постменопаузе в течение как минимум 24 месяцев подряд) должна иметь отрицательный сывороточный тест на беременность во время скринингового визита и в течение 72 часов до него. до первой дозы исследуемого препарата.

• Адекватная функция органа, определенная в течение 14 дней от начала лечения, определяется следующим образом:

  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мм^3 (1,0 x 10^9/л)
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3 (100 x 10^9/л)
  • Сывороточный билирубин < 1,2 раза выше верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ прямой билирубин < ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,2 раза выше ВГН
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5x ВГН ИЛИ ≤ 5x ВГН для участников с метастазами в печени
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5x ULN ИЛИ ≤ 5x ULN для участников с метастазами в печени
  • Альбумин ≥ 2,5 мг/дл.
  • Расчетный клиренс креатинина (CrCl) ≥ 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
  • Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5x ВГН, за исключением случаев, когда участник получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
  • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ и ЧТВ находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 50% по данным эхокардиограммы (2D-ECHO) или сканирования с несколькими воротами (MUGA)

Критерий исключения:

• Известная ранее тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту составов исследуемого лекарственного средства, включая полиэтиленгликоль (ПЭГ), (NCI CTCAE v5.0, степень ≥ 3)

• Признаки клинически значимой иммуносупрессии, такие как:

  • Состояние первичного иммунодефицита, такое как тяжелый комбинированный иммунодефицит.
  • Сопутствующая оппортунистическая инфекция
  • Прием системной иммуносупрессивной терапии (> 2 недель), включая дозы пероральных стероидов > 10 мг/день преднизона или его эквивалента, в течение 7 дней до включения в исследование. При наличии неиммунных показаний к применению по усмотрению главного исследователя может быть разрешено хроническое/активное применение низких доз стероидов (эквивалентно </=10 мг/день преднизона).
  • Текущее использование иммунодепрессантов, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующих случаев:

I. Интраназальные, ингаляционные, глазные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции) II. Системные кортикостероиды в физиологических дозах ≤ 10 мг/день преднизолона или его эквивалента III. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии)

• Предыдущая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток. Будет рассмотрен вопрос о том, чтобы допустить к участию пациентов с историей аутологичной трансплантации, если до завершения трансплантации осталось не менее 5 лет, ожидающих обсуждения с главным исследователем.
• Наличие в анамнезе или признаков симптоматического аутоиммунного заболевания (например, пневмонита, гломерулонефрита, васкулита или другого) или активного аутоиммунного заболевания в анамнезе, требующего системного лечения (т. е. применения кортикостероидов, иммунодепрессантов или биологических агентов, используемых для лечения аутоиммунных заболеваний). за последние 2 года до поступления. Заместительная терапия (например, тироксин при гипотиреозе, инсулин при диабете или заместительная терапия физиологическими кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается формой системного лечения аутоиммунных заболеваний.
• Системные антибиотики получали за ≥ 7 дней до первой дозы исследуемых препаратов.
• Неконтролируемое состояние здоровья, включая текущую активную инфекцию, требующую системной терапии, или симптоматическую застойную сердечную недостаточность в течение 6 месяцев, что, по мнению исследователей, ставит под угрозу способность пациента безопасно выполнить все требования, связанные с исследованием.
• Неспособность соблюдать процедуры, требуемые протоколом.
• Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя ≥ 470 мс на электрокардиограмме (ЭКГ) в 12 отведениях для мужчин и женщин.
• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого препарата и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после приема первой дозы лечения или 5 периодов полураспада, если короче.

• Ранее проходил химиотерапию или таргетную низкомолекулярную терапию в течение 3 недель, противораковые моноклональные антитела (mAb) в течение 4 недель или ИЛИ 5 периодов полураспада, если короче, или лучевую терапию в течение 2 недель до первой инфузии CRD3874 до дня исследования. 1 или кто не выздоровел (т. е. ≤ 1 степени или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным препаратом

  • Примечание. Алопеция или другая степень ≤ 2, не представляющая риска для безопасности по мнению исследователя, допустимы.
  • Примечание. Если пациенту была проведена серьезная операция, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений, вызванных вмешательством, до начала исследуемой терапии.
• Доказательства клинически значимого интерстициального заболевания легких, интерстициального заболевания легких в анамнезе или активного неинфекционного пневмонита, связанного с предыдущим лечением иммунотерапией.

• В анамнезе нестабильные или ухудшающиеся сердечно-сосудистые заболевания в течение предыдущих 6 месяцев до скрининга, включая, помимо прочего, следующее:

  • Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда.
  • CVA/инсульт
  • Застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация [NYHA], класс III или IV).
  • Неконтролируемые клинически значимые аритмии.
• Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит.
• Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг или карциноматозным менингитом могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум четырех недель до приема первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличение метастазов в головной мозг и не принимают стероиды в течение как минимум 7 дней до начала пробного лечения.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала приема исследуемого препарата. Примечание. Инъекционные вакцины против сезонного гриппа, как правило, являются инактивированными вакцинами против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist®) представляют собой живые аттенуированные вакцины и не допускаются.

• Пациенты с положительным диагнозом активного гепатита B (реактивный HBsAg с обнаруживаемой ДНК HBV) или гепатита C (обнаружена РНК вируса гепатита С (качественная))

  1. Пациенты с хроническим гепатитом B (положительные результаты HBsAg и/или HBcAb и отрицательные результаты ДНК HBV по данным ПЦР) имеют право на участие в этом исследовании, если они получают супрессивную противовирусную терапию и гастроэнтеролог считает их безопасными.
  2. Подходящим для участия в программе будет считаться пациент, у которого выявлены антитела к ВГС, но отрицательный результат на РНК ВГС в результате предшествующего лечения или естественного разрешения.

• Известная история болезни, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2), которая не контролируется. Примечание. ВИЧ-положительные пациенты будут считаться подходящими, если:

  • Назначили АРТ в течение как минимум четырех недель и имели вирусную нагрузку ВИЧ менее 400 копий/мл до включения в список.
  • Количество CD4+ Т-клеток (CD4+) ≥ 350 клеток/мкл
  • Отсутствие оппортунистических инфекций в течение последних 12 месяцев.
  • Имеет известный анамнез активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Пациенты, ожидающие зачатия или рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или скринингового визита и через три месяца после приема последней дозы исследуемого препарата(ов).
• Участницы женского пола с детородным потенциалом и участники мужского пола, которые не желают использовать приемлемые методы эффективной контрацепции во время исследуемого лечения и в течение шести месяцев для женщин и трех месяцев для мужчин после последней дозы CRD3874-SI. Воздержание приемлемо, если это обычный образ жизни и предпочтительный метод контрацепции для участницы.

(Примечание: Женщины, не способные к деторождению, определяются как: Любая женщина в постменопаузе [возраст> 55 лет с прекращением менструаций на 12 или более месяцев или менее 55 лет, но без спонтанных менструаций в течение как минимум двух лет или менее 55 лет). лет и спонтанные менструации в течение последнего года, но в настоящее время аменорея (например, спонтанная или вторичная после гистерэктомии) и с постменопаузальными уровнями гонадотропина (уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона > 40 МЕ/л) или постменопаузальными уровнями эстрадиола (< 5 нг/л). dL) или в соответствии с определением «диапазона постменопаузы» для задействованной лаборатории] или перенесших гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию или двустороннюю овариэктомию.)

• Наличие сопутствующего активного злокачественного новообразования, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу проведение исследования или помешать определению результатов и целей исследования.