CRD3874-SI 在肉瘤或默克尔细胞癌患者中的研究

纳入标准：

• 知情同意时年龄≥18岁的男性或女性。
• 有能力、愿意并且能够提供书面知情同意书。
• 愿意遵守临床试验说明和要求，包括肿瘤活检（如果可行且每个方案有要求）。
• 患者必须患有局部晚期或转移性癌症，并且在至少一种全身治疗中已进展或没有标准治疗可用，或者参与者对现有治疗不耐受。
• 在剂量递增阶段研究中，患者必须患有经组织学或细胞学证实的任何亚型的肉瘤或在抗 PD-1/-PD-L1 单克隆抗体治疗后进展的默克尔细胞癌。
• 在剂量扩展阶段，患者必须患有组织学或细胞学证实的抗PD1/PD-L1未分化多形性肉瘤或粘液纤维肉瘤、血管肉瘤或骨肉瘤或默克尔细胞癌。 患有 UPS/MFS、血管肉瘤和 MCC 的患者必须在抗 PD-1/抗 PD-L1 治疗中出现进展或耐药。
• 在剂量递增阶段，剂量水平 5 和 6 将采用重量上限限制。 因此，患者体重必须≤90kg和≤70kg才有资格分别参加剂量递增阶段的剂量水平5和6。
• 足够的性能状态：ECOG 0 或 1/KPS 100-70%。
• 根据研究者的意见，首次 CRD3874 输注后预期寿命至少为三个月
• 根据 RECIST v1.1 存在可测量的疾病。靶病灶不得从先前照射过的区域中选择，除非在入组前已通过放射学和/或病理学记录该病灶的肿瘤进展。
• 在剂量扩展阶段，参与者必须同意进行治疗前肿瘤活检以用于研究目的。 研究者认为活检在技术上不可行或相关程序会导致不可接受的风险的参与者，或不希望进行活检的患者、档案组织（最近采购的样本，其中有可用的组织）如果可用的话，可以使用它来代替。
• 在剂量扩展阶段，参与者必须同意出于研究目的进行治疗肿瘤活检。 研究者认为，活检在技术上不可行或会导致不可接受的风险的参与者，或不希望进行活检的患者，可以与首席研究员讨论后免除活检要求。
• 有生育能力的女性受试者（定义为未接受子宫切除术或双侧卵巢切除术或至少连续 24 个月未自然绝经的性成熟女性）应在筛选访视时和筛查前 72 小时内进行血清妊娠检测阴性至第一剂研究药物。

• 治疗开始后 14 天内确定足够的器官功能，定义如下：

  • 血红蛋白≥9.0克/分升
  • 绝对中性粒细胞计数 ≥ 1,000/mm^3 (1.0 x 10^9/L)
  • 血小板计数 ≥ 100,000/mm3 (100 x 10^9 /L)
  • 血清胆红素 ≤ 1.2 倍正常上限 (ULN) 或总胆红素水平 > 1.2 倍 ULN 的参与者的直接胆红素 ≤ ULN
  • 对于肝转移的参与者，天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5x ULN 或 ≤ 5x ULN
  • 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5x ULN 或 ≤ 5x ULN（对于有肝转移的参与者）
  • 白蛋白≥2.5mg/dL。
  • 根据 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 (CrCl) ≥ 60 mL/min
  • 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤1.5x ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或部分凝血活酶时间 (PTT) 在预期使用抗凝剂的治疗范围内。
  • 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5x ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 和 PTT 处于抗凝剂预期使用的治疗范围内
  • 通过超声心动图 (2D-ECHO) 或多门控采集扫描 (MUGA) 测量，左心室射血分数 (LVEF) > 50%

排除标准：

• 已知先前对研究产品或研究药物治疗制剂的任何成分（包括聚乙二醇（PEG））有严重过敏反应（NCI CTCAE v5.0 等级 ≥ 3）

• 有临床意义的免疫抑制的证据如下：

  • 原发性免疫缺陷状态，例如严重联合免疫缺陷病
  • 并发机会性感染
  • 入组前 7 天内接受全身免疫抑制治疗（> 2 周），包括口服类固醇剂量 > 10 mg/天的泼尼松或等效药物。 在非免疫介导的使用指征中，主要研究者可酌情允许使用慢性/活性低剂量类固醇（相当于 </=10mg/天泼尼松）。
  • 目前使用免疫抑制药物，但以下情况除外：

I. 鼻内、吸入、眼部、局部类固醇或局部类固醇注射（例如关节内注射） II. 全身性皮质类固醇生理剂量≤ 10 mg/天泼尼松或同等剂量 III. 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）

• 既往器官移植，包括同种异体干细胞移植。 如果有自体移植史的患者在完成移植后至少 5 年，有待与主要研究者讨论，将考虑允许他们入组。
• 有症状的自身免疫性疾病（例如肺炎、肾小球肾炎、血管炎或其他）的病史或证据，或需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病病史（即使用皮质类固醇、免疫抑制药物或用于治疗自身免疫性疾病的生物制剂）入学前过去 2 年。 替代疗法（例如甲状腺素治疗甲状腺功能减退症、胰岛素治疗糖尿病或生理性皮质类固醇替代疗法治疗肾上腺或垂体功能不全）不被认为是自身免疫性疾病的全身治疗形式。
• 在首次服用研究药物之前 ≥ 7 天接受全身抗生素治疗。
• 不受控制的医疗状况，包括目前需要全身治疗的活动性感染或 6 个月内有症状的充血性心力衰竭，研究人员认为这些状况会损害患者安全完成所有研究相关要求的能力
• 无法遵守协议规定的程序
• 男性和女性 12 导联心电图 (ECG) 平均静息校正 QT 间期 ≥ 470 ms
• 目前正在参与并接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗或在首次治疗后 4 周内或 5 个半衰期（如果更短）内使用研究装置。

• 在研究前首次 CRD3874 输注前 3 周内接受过化疗或靶向小分子治疗，4 周内接受过抗癌单克隆抗体 (mAb) 或 5 个半衰期（如果更短），或在 2 周内接受过放射治疗1 级或尚未从先前服用药物引起的不良事件中恢复（即≤ 1 级或处于基线水平）

  • 注：脱发或其他根据研究者判断不构成安全风险的≤2级是可以接受的
  • 注意：如果患者接受了大手术，则在开始研究治疗之前，他们必须从干预措施的毒性和/或并发症中充分恢复
• 有临床意义的间质性肺疾病、间质性肺疾病病史或与既往免疫治疗相关的活动性非感染性肺炎的证据。

• 筛查前 6 个月内有不稳定或恶化的心血管疾病史，包括但不限于以下情况：

  • 不稳定型心绞痛或心肌梗塞
  • CVA/中风
  • 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] III 级或 IV 级
  • 不受控制的具有临床意义的心律失常。
• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。
• 既往接受过脑转移或癌性脑膜炎治疗的患者可以参加，只要他们病情稳定（在第一次试验治疗之前至少四个星期通过影像学检查没有进展证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的证据或扩大脑转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。
• 在计划开始研究药物后 30 天内已接种活疫苗。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许注射；然而，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，是不允许的。

• 已知活动性乙型肝炎（HBsAg 与可检测到的 HBV DNA 发生反应）或丙型肝炎（检测到 HCV RNA（定性））呈阳性的患者

  1. 慢性乙型肝炎患者（HBsAg 和/或 HBcAb 阳性，PCR 检测 HBV DNA 阴性）如果正在接受抑制性抗病毒治疗并且胃肠病学家认为安全，则有资格参加本研究
  2. 由于先前治疗或自然消退而 HCV Ab 呈阳性但 HCV RNA 呈阴性的患者将被视为符合资格。

• 已知未受控制的人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）疾病史。 注意 HIV 阳性患者在以下情况下将被视为符合资格：

  • 入组前已接受 ART 治疗至少 4 周且 HIV 病毒载量低于 400 拷贝/mL
  • CD4+ T 细胞 (CD4+) 计数 ≥ 350 个细胞/uL
  • 过去12个月内没有机会性感染
  • 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）
• 怀孕或哺乳期的女性
• 预期在试验的预计持续时间内怀孕或生孩子的患者，从预筛选或筛选访视开始，直至最后一次研究治疗剂量后三个月。
• 有生育能力的女性参与者和在研究治疗期间不愿意使用可接受的有效避孕方法的男性参与者，直到最后一剂 CRD3874-SI 后六个月（女性）和三个月（男性）。 如果这是参与者通常的生活方式和首选避孕方法，那么禁欲是可以接受的。

（注：不具有生育能力的女性定义为：任何绝经后女性[年龄> 55岁，停经12个月或以上或小于55岁，但无自然月经至少两年或小于55岁过去一年内有自然月经，但目前闭经（例如，自发性或继发于子宫切除术）且绝经后促性腺激素水平（黄体生成素和卵泡刺激素水平 > 40 IU/L）或绝经后雌二醇水平（< 5 ng/L） dL) 或根据相关实验室的“绝经后范围”的定义]或已进行子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术的人。）

• 研究者认为并发活动性恶性肿瘤的存在可能会影响研究的进行或干扰研究目标结果的确定。