Eine Studie zu CRD3874-SI bei Menschen mit Sarkom oder Merkelzellkrebs

Einschlusskriterien:

• Männliches oder weibliches Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung.
• Seien Sie fähig, willens und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Seien Sie bereit, die Anweisungen und Anforderungen klinischer Studien einzuhalten, einschließlich Tumorbiopsien (sofern möglich und gemäß Protokoll erforderlich).
• Die Patienten müssen an einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Krebs leiden, der unter mindestens einer systemischen Therapielinie fortgeschritten ist oder für den keine Standardbehandlung verfügbar ist, oder der Teilnehmer hat eine Unverträglichkeit gegenüber der verfügbaren Behandlung.
• In der Dosissteigerungsphase müssen die Patienten ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Sarkom eines beliebigen Subtyps oder ein Merkelzellkarzinom haben, das unter Behandlung mit monoklonalen Anti-PD-1/-PD-L1-Antikörpern fortgeschritten ist.
• In der Dosiserweiterungsphase müssen die Patienten ein histologisch oder zytologisch bestätigtes undifferenziertes pleomorphes Anti-PD1/PD-L1-Sarkom oder Myxofibrosarkom, Angiosarkom oder Knochensarkom oder Merkelzellkarzinom aufweisen. Patienten mit UPS/MFS, Angiosarkom und MCC müssen unter einer Anti-PD-1/Anti-PD-L1-Therapie Fortschritte gemacht haben oder darauf refraktär sein.
• In der Dosissteigerungsphase wird für die Dosisstufen 5 und 6 eine obere Gewichtsbeschränkung angewendet. Daher müssen Patienten ≤ 90 kg bzw. ≤ 70 kg wiegen, um für die Aufnahme in Dosisstufe 5 bzw. 6 der Dosissteigerungsphase berechtigt zu sein.
• Angemessener Leistungsstatus: ECOG 0 oder 1/KPS 100–70 %.
• Lebenserwartung von mindestens drei Monaten nach der ersten CRD3874-Infusion, nach Meinung des Prüfarztes
• Vorliegen einer messbaren Krankheit gemäß RECIST v1.1. Zielläsion(en) dürfen nicht aus einem zuvor bestrahlten Feld ausgewählt werden, es sei denn, vor der Aufnahme in diese Läsion wurde radiologisch und/oder pathologisch eine Tumorprogression in dieser Läsion dokumentiert.
• In der Dosiserweiterungsphase müssen die Teilnehmer einer Tumorbiopsie vor der Behandlung zu Forschungszwecken zustimmen. Teilnehmer, bei denen eine Biopsie technisch nicht durchführbar ist oder bei denen das damit verbundene Verfahren nach Ansicht des Prüfarztes zu einem inakzeptablen Risiko führen würde, oder Patienten, die keine Biopsie wünschen, Archivgewebe (zuletzt entnommene Probe, sofern Gewebe verfügbar ist) kann stattdessen verwendet werden, sofern verfügbar.
• In der Dosiserweiterungsphase müssen die Teilnehmer einer Tumorbiopsie während der Behandlung zu Forschungszwecken zustimmen. Teilnehmer, bei denen eine Biopsie technisch nicht durchführbar ist oder bei denen dies nach Ansicht des Prüfers zu einem inakzeptablen Risiko führen würde, oder Patienten, die keine Biopsie wünschen, können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfer von der Biopsiepflicht befreit werden.
• Weibliche Personen im gebärfähigen Alter (definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen haben oder die seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren) sollten beim Screening-Besuch und innerhalb von 72 Stunden davor einen negativen Serumschwangerschaftstest haben bis zur ersten Dosis der Studienmedikation.

• Angemessene Organfunktion, bestimmt innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Behandlung, definiert wie folgt:

  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 (100 x 10^9 /L)
  • Serumbilirubin ≤ 1,2x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit einem Gesamtbilirubinspiegel > 1,2x ULN
  • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5x ULN ODER ≤ 5x ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5x ULN ODER ≤ 5x ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen
  • Albumin ≥ 2,5 mg/dl.
  • Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 60 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel
  • International Normalised Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen.
  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine gerinnungshemmende Therapie, solange PT und PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 50 %, gemessen durch Echokardiogramm (2D-ECHO) oder Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA)

Ausschlusskriterien:

• Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen ein Prüfpräparat oder einen Bestandteil der Formulierungen der Studienmedikamententherapie, einschließlich Polyethylenglykol (PEG), (NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 3)

• Hinweise auf eine klinisch signifikante Immunsuppression wie die folgenden:

  • Primärer Immundefizienzzustand wie schwere kombinierte Immundefizienzerkrankung
  • Gleichzeitige opportunistische Infektion
  • Erhalten einer systemischen immunsuppressiven Therapie (> 2 Wochen) einschließlich oraler Steroiddosen > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung. Bei nicht immunvermittelten Indikationen für die Anwendung kann die Verwendung chronischer/aktiver niedrig dosierter Steroide (entspricht </= 10 mg/Tag Prednison) nach Ermessen des Hauptprüfarztes zulässig sein.
  • Derzeitiger Gebrauch von immunsuppressiven Medikamenten, AUSSER für Folgendes:

I. Intranasale, inhalative, okulare, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion) II. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent III. Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Prämedikation)

• Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation. Es wird erwogen, Patienten mit einer autologen Transplantation in der Vorgeschichte die Aufnahme zu ermöglichen, wenn der Abschluss der Transplantation mindestens 5 Jahre zurückliegt, bis die Diskussion mit dem Hauptprüfarzt erfolgt.
• Anamnese oder Anzeichen einer symptomatischen Autoimmunerkrankung (z. B. Pneumonitis, Glomerulonephritis, Vaskulitis oder andere) oder Vorgeschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erforderte (d. h. Verwendung von Kortikosteroiden, Immunsuppressiva oder biologischen Wirkstoffen zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen) in den letzten 2 Jahren vor der Einschreibung. Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin bei Hypothyreose, Insulin bei Diabetes oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung von Autoimmunerkrankungen.
• Systemische Antibiotika erhielten ≥ 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikamente.
• Unkontrollierter medizinischer Zustand, einschließlich aktueller aktiver Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, oder symptomatischer Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, alle studienbezogenen Anforderungen sicher zu erfüllen
• Unfähigkeit, die vom Protokoll geforderten Verfahren einzuhalten
• Mittleres korrigiertes QT-Intervall im Ruhezustand ≥ 470 ms im 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) für Männer und Frauen
• Nimmt derzeit an einer Studientherapie teil und erhält diese oder hat an einer Studie zu einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis oder 5 Halbwertszeiten, falls kürzer, verwendet.

• Hat innerhalb von 3 Wochen zuvor eine Chemotherapie oder eine gezielte Therapie mit kleinen Molekülen, einen monoklonalen Krebsantikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen oder OR 5 Halbwertszeiten, falls kürzer, oder eine Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten CRD3874-Infusion vor dem Studientag erhalten 1 oder wer sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs nicht erholt hat (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).

  • Hinweis: Alopezie oder ein anderer Grad ≤ 2, der nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellt, ist akzeptabel
  • Hinweis: Wenn sich der Patient einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studientherapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Hinweise auf eine klinisch signifikante interstitielle Lungenerkrankung, eine Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder eine aktive, nichtinfektiöse Pneumonitis im Zusammenhang mit einer vorherigen Immuntherapie.

• Vorgeschichte einer instabilen oder sich verschlechternden Herz-Kreislauf-Erkrankung innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt
  • CVA/Schlaganfall
  • Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV).
  • Unkontrollierte klinisch signifikante Arrhythmien.
• Es sind Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis bekannt.
• Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen oder karzinomatöser Meningitis können teilnehmen, sofern sie stabil sind (mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Anzeichen einer Progression durch Bildgebung aufweisen und alle neurologischen Symptome auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind) und keine Anzeichen einer neuen Erkrankung vorliegen oder sich vergrößernde Hirnmetastasen aufweisen und mindestens 7 Tage vor der Testbehandlung keine Steroide einnehmen.
• Hat innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Studienbeginn einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und zulässig; Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.

• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf aktive Hepatitis B (HBsAg reagiert mit nachweisbarer HBV-DNA) oder Hepatitis C (HCV-RNA (qualitativ) wird nachgewiesen) sind.

  1. Patienten mit chronischer Hepatitis B (positives HBsAg und/oder HBcAb und negative HBV-DNA durch PCR) sind für diese Studie geeignet, wenn sie eine supprimierende antivirale Therapie erhalten und von einem Gastroenterologen als sicher eingestuft werden
  2. Als geeignet gelten Patienten, die HCV-Ab-positiv, aber aufgrund einer vorherigen Behandlung oder einer natürlichen Heilung HCV-RNA-negativ sind.

• Bekannte Vorgeschichte einer Erkrankung mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper), die nicht kontrolliert wird. Beachten Sie, dass HIV-positive Patienten als teilnahmeberechtigt gelten, wenn:

  • Etablierte ART für mindestens vier Wochen und eine HIV-Viruslast von weniger als 400 Kopien/ml vor der Einschreibung
  • CD4+-T-Zellen (CD4+) zählen ≥ 350 Zellen/µL
  • Keine opportunistische Infektion innerhalb der letzten 12 Monate
  • Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (Bacillus Tuberculosis)
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Patienten, die innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie, beginnend mit dem Vorscreening oder dem Screening-Besuch, bis drei Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung(en) erwarten, schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen.
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter und männliche Teilnehmer, die nicht bereit sind, akzeptable Methoden zur wirksamen Empfängnisverhütung während der Studienbehandlung und bis sechs Monate für Frauen und drei Monate für Männer nach der letzten Dosis von CRD3874-SI anzuwenden. Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Empfängnisverhütung des Teilnehmers ist.

(Hinweis: Frauen im nicht gebärfähigen Alter sind definiert als: Jede Frau, die sich in der Postmenopause befindet [Alter > 55 Jahre, bei der die Menstruation seit 12 oder mehr Monaten oder weniger als 55 Jahren ausbleibt, aber bei der es seit mindestens zwei Jahren oder weniger als 55 Jahren zu keiner spontanen Menstruation kommt Jahre und spontane Menstruation innerhalb des letzten Jahres, aber derzeit amenorrhoisch (z. B. spontan oder sekundär nach Hysterektomie) und mit postmenopausalen Gonadotropinspiegeln (Spiegel des luteinisierenden Hormons und des follikelstimulierenden Hormons > 40 IE/l) oder postmenopausalen Östradiolspiegeln (< 5 ng/l) dL) oder gemäß der Definition des „postmenopausalen Bereichs“ für das beteiligte Labor] oder die sich einer Hysterektomie, bilateralen Salpingektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen haben.)

• Das Vorliegen einer gleichzeitigen aktiven Malignität, die nach Ansicht des Prüfers die Durchführung der Studie beeinträchtigen oder die Bestimmung der Ergebnisse der Studienziele beeinträchtigen könnte.