PCA ketamin-morfin vs. PCA morfin jako pooperační analgezie v kolorektální chirurgii

ÚVOD

Pacientem řízená analgezie (PCA) je zavedená, účinná a bezpečná technika pro poskytování pooperační analgezie a je spojována s lepší úlevou od bolesti a spokojeností pacienta s menšími pooperačními komplikacemi a vedlejšími účinky [1]. Navzdory letitým pokrokům v léčbě bolesti byly opioidy hlavním prostředkem léčby pooperační bolesti, zejména u středně silné až silné bolesti. Ze všech opioidů je morfin nejstudovanějším lékem a zůstává lékem volby pro PCA, zejména v malajských nemocnicích. Užívání morfinu je však také spojeno se známými vedlejšími účinky, jako je sedace, nauzea a zvracení, pruritus, retence moči a respirační deprese [2]. Přehled 32 studií zahrnujících PCA-22 na bázi opioidů, z nichž PCA morfin uvádí výskyt 19 % nevolnosti, 18,1 % zvracení, 30,9 % nevolnosti a/nebo zvracení, 25,7 % sedace, 17,9 % retence moči, 17,9 % svědění a 15,2 % hypoxie a 1,6 % respirační deprese, které mohou být život ohrožující spojené s užíváním PCA opioidů [3, 4]. Koncept multimodální analgezie byl proto zaveden za účelem snížení vedlejších účinků souvisejících s opioidy. Adjuvancia, jako je acetaminofen a nesteroidní protizánětlivé léky, se v současnosti běžně používají v kombinaci s opioidy jako opioidy šetřící látky ke snížení spotřeby opioidů [5].

Ketamin, antagonista N-methyl-D-aspartátu (NMDA), prošel v poslední době opětovným oživením zájmu mezi poskytovateli akutní péče jako doplněk léčby akutní bolesti [6, 7]. Ketamin v subanestetické dávce (0,2–0,5 mg/kg) vyvolává intenzivní analgezii [5, 8]. Od jeho vývoje v roce 1962 byly provedeny různé studie, které prokázaly účinnost ketaminu jako pooperační analgezie a jako opioidy šetřícího činidla [8–10]. Přehled Laskowskiho a kolegů popsal, že IV ketamin zlepšil kvalitu kontroly bolesti, kromě snížení spotřeby opioidů, přičemž zvláštní přínos byl pozorován u bolestivých výkonů, jako jsou operace v horní části břicha, hrudníku a velké ortopedické operace [11]. Zatímco Carstensen a spolupracovníci v kvalitativním přehledu porovnávajícím PCA ketamin-morfin se samotným PCA morfinem také popsali vynikající účinnost ketamin-morfinu při zajišťování kontroly bolesti s významně vyšším výskytem vedlejších účinků souvisejících s opioidy v morfinové skupině [12] . Ve srovnání s opioidy, nedostatek ketaminu na respirační tlumivé účinky také upřednostňuje jeho použití jako opioidního doplňku u pacientů s dýchacími cestami a respiračním postižením, zejména u morbidní obezity a pacientů po torakotomii [13, 14].

Navzdory potenciální účinnosti s publikovanými důkazy ketamin-morfinu PCA při léčbě pooperační bolesti není jeho použití ve většině malajských nemocnic, včetně současného místa studie, dobře zavedeno. Cílem této studie tedy bylo zhodnotit účinnost PCA ketamin-morfinu ve srovnání s konvenčním PCA morfinem samotným jako pooperační analgezie u pacientů po kolorektální chirurgii na současném místě studie.

METODY

Tato prospektivní dvojitě zaslepená randomizovaná kontrolovaná studie byla provedena v nemocnici Sultanah Aminah Johor Bahru od února do října 2018 po získání etického schválení od místní a institucionální etické komise (NMRR-17-1863-37291 & JEP-2018-092). Bylo vybráno 60 volitelných pacientů Americké společnosti anesteziologů (ASA) I nebo II plánovaných na kolorektální chirurgii dolní střední laparotomie ve věku 18-70 let a byl získán informovaný souhlas. Ze studie byli vyloučeni pacienti se známou alergií na morfin nebo ketamin, nekontrolovanou hypertenzí, anamnézou chronické bolesti při užívání běžných analgetik, psychiatrickým onemocněním na psychiatrické léky, BMI vyšším než 35 a clearance kreatinu nižší než 30. Všichni pacienti, kteří souhlasili, byli předoperačně poučeni o použití přístroje PCA a potenciálních vedlejších účincích ketaminu a morfinu. Byli náhodně rozděleni do skupiny A nebo skupiny B počítačově generovanou randomizací den před plánovanou operací.

Skupina A dostávala PCA ketamin (Ketamin HCl, Pfizer Inc., USA) 0,5 mg plus morfin 0,5 mg ml-1 (poměr 1:1), zatímco skupina B dostávala PCA morfin (Pfizer Inc., USA) 1 mg ml-1 jako pooperační analgezie. Nebyla provedena žádná základní infuze a doba blokování byla nastavena na 5 minut. Studované léky byly připraveny jeden den před operací lékárníkem, který se nepodílel na intraoperačním a pooperačním managementu pacientů. Léky byly označeny jako studijní léky číslem studie. Pacienti, sestry, které se o pacienty staraly, anesteziolog, který prováděl anestezii, a vyšetřovatelé, kteří shromažďovali data, byli zaslepeni, pokud jde o rozdělení pacientů do skupin.

Všichni pacienti měli standardní monitorování krevního tlaku, elektrokardiogramu (EKG), saturace kyslíkem a end-tidal oxidu uhličitého (CO2). Byly předem okysličovány 100% kyslíkem po dobu 2-3 minut. Navození celkové anestezie bylo standardizováno na intravenózní (IV) fentanyl (Cephalon Inc., USA) 2 mcg kg-1, IV propofol (Diprivan, Pfizer Inc., USA) 2 mg kg-1 a IV rokuronium (USA) 0,6 mg kg-1 a intubaci vhodnou velikostí endotracheální kanyly. Anestézie byla udržována desfluranem (Suprane, Novartis AG, Švýcarsko) ve směsi 50 % kyslíku a 50 % vzduchu a titrována k dosažení minimální alveolární koncentrace (MAC) 1,0. Všichni pacienti dostali IV dexamethason (US) 8 mg po indukci a IV morfin 0,1 mg kg-1 jako intraoperační analgezii. Byly podávány bolusy IV fentanylu 25 mcg, pokud byla požadována další analgezie a byly zaznamenány. IV ondansetron (US) 4 mg byl podán na začátku kožního uzávěru. Místo kožní incize bylo infiltrováno 0,25% bupivakainem (US) 10-20 ml během uzavírání kůže. Standardní dávka IV neostigminu a IV atropinu byla použita ke zvrácení reziduální neuromuskulární blokády na konci operace.

Na místě zotavení bylo skóre bolesti hodnoceno pomocí numerické hodnotící škály (NRS), pomocí které pacienti hodnotili intenzitu bolesti mezi číslem 0 až 10, přičemž 0 byla vůbec žádná bolest a 10 byla nejhorší bolest, jakou si lze představit. Pokud bylo skóre bolesti > 4 v klidu, byly podávány IV morfinové bolusy a titrovány podle předem nastaveného morfinového protokolu, dokud skóre bolesti nebylo ≤ 4. Přístroj PCA se studovaným lékem (léky) byl spuštěn, jakmile bylo skóre bolesti ≤ 4 v klidu.

Pacienti byli hodnoceni 30 minut po zahájení PCA, v 6 hodinových intervalech po dobu prvních 24 hodin a následně ve 12 hodinových intervalech po dobu dalších 24 hodin po operaci týmem Acute Pain Service (APS). Byli pouze na PCA jako pooperační analgezii, protože pacienti nebyli prvních 48 hodin po operaci udržováni ústy na nule. U všech pacientů bylo hodnoceno skóre bolesti, skóre sedace, dechová frekvence a další vedlejší účinky morfinu a ketaminu včetně nauzey a zvracení, svědění, závratí a halucinací. Pokud bylo skóre bolesti > 4 v klidu během hodnocení, byly podány 2 ml PCA léku jako bolusy a titrovány každých 10 minut, aby bylo dosaženo skóre bolesti ≤ 4.

Byla také zaznamenána kumulativní spotřeba morfia. Sedace byla hodnocena pomocí Pasero Opioid-induced Sedation Scale (POSS) (S – spánek, snadné probouzení, 1 – bdělý a bdělý, 2 – mírně ospalý, snadno se vzrušující, 3 – často ospalý, vzrušivý, unášení ke spánku během rozhovoru , 4 - ospalý, minimální nebo žádná reakce na verbální nebo fyzickou stimulaci). Léčba nevolnosti, zvracení a svědění byla prováděna tak, jak bylo považováno za vhodné, a zaznamenáno. 48 hodin po operaci bylo hodnoceno celkové skóre spokojenosti pacienta pomocí Likertovy škály 1 až 5 (1 - velmi nespokojen, 2 - nespokojen, 3 - neutrální, 4 - spokojen a 5 - velmi spokojen). Pokud se u pacientů objeví halucinace nebo delirium, byla dávka bolusu PCA snížena o 0,2 ml a symptomy byly po 1 hodině přehodnoceny. Pokud symptomy přetrvávají, byla dávka PCA bolusu dále snížena o 0,2 ml každou hodinu, dokud symptomy nezmizely a PCA následně pokračovala se sníženou dávkou.

Pacienti s komplikovanými operacemi, při kterých se stali hemodynamicky nestabilními a vyžadovali pooperační přijetí na JIP, u kterých se rozvinula anafylaxe po zahájení léčby studovanými léky, po snížení dávky bolusu PCA se vyvinulo přetrvávající delirium nebo halucinace a bolest byla neovlivnitelná sníženou dávkou nebo ti, kteří odmítli léčbu pokračovat ve studii z jakýchkoli důvodů byli ze studie vyřazeni a týmem služby pro akutní bolest (APS) jim byly podle potřeby poskytnuty jiné prostředky analgezie.

Velikost vzorku byla vypočítána pomocí programu 'Power and Sample Size Calculations'. Velikost vzorku byla odhadnuta pomocí výpočtu t-testu odvozeného z průměrného skóre bolesti a standardní odchylky, jak je citováno ve studii Javeryho a kolektivu [15]. Hodnota α byla stanovena na 0,05 a síla studie na 90 % a směrodatná odchylka na 1,67, přičemž se odhadovalo, že pro každou skupinu bylo zapotřebí 27 pacientů. Předpokládali jsme 10% míru vyřazení, nakonec bylo v každé skupině přijato 30 pacientů, což vedlo k 60 pacientům pro celou studii.

Všechna data byla analyzována pomocí softwaru SPSS (Statistical Package for The Social Sciences). Chí-kvadrát test nebo Fisherův exaktní test byly použity tam, kde to bylo vhodné k výpočtu jakýchkoli významných rozdílů pro kategorické proměnné. Nezávislý t-test nebo Mann Whitney U test byly použity podle potřeby ke stanovení jakýchkoli významných rozdílů pro spojité proměnné. Výskyt vedlejších účinků mezi těmito dvěma skupinami byl porovnán pomocí Chi-kvadrát testu. Hodnota P menší než 0,05 byla považována za statisticky významnou.