PCA Ketamina-Morfina VS PCA Morfina jako analgezja pooperacyjna w chirurgii jelita grubego

WSTĘP

Analgezja kontrolowana przez pacjenta (PCA) jest ustaloną, skuteczną i bezpieczną techniką zapewniania analgezji pooperacyjnej i wiąże się z lepszą ulgą w bólu i zadowoleniem pacjenta, a także mniejszą liczbą powikłań pooperacyjnych i skutków ubocznych [1]. Pomimo wieloletniego postępu w leczeniu bólu, opioidy stanowią podstawę leczenia bólu pooperacyjnego, zwłaszcza bólu umiarkowanego do silnego. Spośród wszystkich opioidów morfina jest lekiem najczęściej badanym i pozostaje lekiem z wyboru w leczeniu PCA, zwłaszcza w malezyjskich szpitalach. Jednak stosowanie morfiny wiąże się również ze znanymi działaniami niepożądanymi, takimi jak uspokojenie polekowe, nudności i wymioty, świąd, zatrzymanie moczu i depresja oddechowa [2]. Przegląd 32 badań z udziałem PCA-22 na bazie opioidów, w tym PCA z morfiną, wykazał częstość występowania: 19% nudności, 18,1% wymiotów, 30,9% nudności i/lub wymiotów, 25,7% sedacji, 17,9% zatrzymania moczu, 17,9% świąd, a u 15,2% niedotlenienie i u 1,6% depresja oddechowa, która może zagrażać życiu w związku ze stosowaniem opioidów PCA [3, 4]. Dlatego wprowadzono koncepcję analgezji multimodalnej, aby zmniejszyć skutki uboczne związane z opioidami. Adiuwanty takie jak acetaminofen i niesteroidowe leki przeciwzapalne są obecnie powszechnie stosowane w połączeniu z opioidami jako środki oszczędzające opioidy w celu ograniczenia ich stosowania [5].

Ketamina, antagonista N-metylo-D-asparaginianu (NMDA), jako środek wspomagający w leczeniu ostrego bólu, zyskała ostatnio ponowne zainteresowanie wśród podmiotów świadczących opiekę doraźną [6, 7]. Ketamina w dawce mniejszej niż znieczulająca (0,2–0,5 mg kg-1) wywołuje intensywne działanie przeciwbólowe [5, 8]. Od czasu jej opracowania w 1962 r. przeprowadzono różne badania mające na celu udowodnienie skuteczności ketaminy jako środka przeciwbólowego pooperacyjnego oraz jako środka oszczędzającego opioidy [8-10]. W przeglądzie przeprowadzonym przez Laskowskiego i wsp. wykazano, że ketamina podawana dożylnie poprawia jakość kontroli bólu, a także zmniejsza spożycie opioidów, przy czym szczególną korzyść obserwuje się podczas bolesnych zabiegów, takich jak górna część brzucha, klatka piersiowa i duże operacje ortopedyczne [11]. Podczas gdy Carstensen i wsp. w przeglądzie jakościowym porównującym ketaminę-morfinę PCA z samą morfiną PCA również opisali wyższą skuteczność ketaminy-morfiny w zapewnianiu kontroli bólu przy znacznie większej częstości występowania skutków ubocznych związanych z opioidami w grupie morfiny [12]. . W porównaniu z opioidami, brak działania depresyjnego na układ oddechowy ketaminy również sprzyja jego stosowaniu jako dodatku do opioidów u pacjentów z zaburzeniami dróg oddechowych i układu oddechowego, zwłaszcza u pacjentów z chorobliwą otyłością i u pacjentów po torakotomii [13, 14].

Pomimo potencjalnej skuteczności, potwierdzonej opublikowanymi dowodami, że PCA ketamina-morfina jest stosowana w leczeniu bólu pooperacyjnego, jej stosowanie nie jest dobrze ugruntowane w większości malezyjskich szpitali, w tym w obecnym ośrodku badawczym. Stąd celem tego badania była ocena skuteczności PCA ketaminy z morfiną w porównaniu z samą konwencjonalną morfiną PCA jako analgezji pooperacyjnej u pacjentów poddawanych operacjom jelita grubego w obecnym ośrodku badawczym.

METODY

To prospektywne, podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane badanie przeprowadzono w szpitalu Sultanah Aminah Johor Bahru od lutego do października 2018 r. po uzyskaniu zgody lokalnej i instytucjonalnej komisji ds. etyki (NMRR-17-1863-37291 i JEP-2018-092). Zrekrutowano sześćdziesięciu wybranych pacjentów z Amerykańskiego Towarzystwa Anestezjologów (ASA) I lub II, zaplanowanych do operacji laparotomii jelita grubego w dolnej linii środkowej, w wieku od 18 do 70 lat i uzyskano świadome zgody. Z badania wyłączono pacjentów ze stwierdzoną alergią na morfinę lub ketaminę, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, przebytymi przewlekłymi bólami podczas stosowania regularnie stosowanych leków przeciwbólowych, chorobami psychicznymi przyjmującymi leki psychiatryczne, BMI większym niż 35 i klirensem kreatyny mniejszym niż 30. Wszystkich pacjentów, którzy wyrazili zgodę, przed operacją przeszkolono z obsługi urządzenia PCA i potencjalnych skutków ubocznych stosowania ketaminy i morfiny. Zostały one losowo przydzielone do Grupy A lub Grupy B w drodze randomizacji wygenerowanej komputerowo na dzień przed planowaną operacją.

Grupa A otrzymywała PCA ketaminę (Ketamine HCl, Pfizer Inc., USA) 0,5 mg plus morfina 0,5 mg ml-1 (stosunek 1:1), podczas gdy grupa B otrzymywała PCA morfinę (Pfizer Inc., USA) 1 mg ml-1 pooperacyjnie znieczulenie. Nie przeprowadzono początkowej infuzji, a okres blokady ustawiono na 5 minut. Badane leki zostały przygotowane na dzień przed operacją przez farmaceutę, który nie był zaangażowany w śródoperacyjne i pooperacyjne prowadzenie pacjentów. Leki oznaczono numerem badania jako leki badane. Pacjenci, pielęgniarki opiekujące się pacjentami, anestezjolog przeprowadzający znieczulenie i badacze zbierający dane nie mieli świadomości przydziału grup pacjentów.

Wszyscy pacjenci mieli standardowe monitorowanie ciśnienia krwi, elektrokardiogramu (EKG), nasycenia tlenem i końcowo-wydechowego dwutlenku węgla (CO2). Wstępnie natleniano je 100% tlenem przez 2-3 minuty. Indukcję znieczulenia ogólnego standaryzowano na dożylny (IV) fentanyl (Cephalon Inc., USA) 2 mcg kg-1, dożylnie propofol (Diprivan, Pfizer Inc., USA) 2 mg kg-1 i dożylnie rokuronium (USA) 0,6 mg kg-1 i intubację odpowiednią wielkością rurki dotchawiczej. Znieczulenie utrzymywano desfluranem (Suprane, Novartis AG, Szwajcaria) w mieszaninie 50% tlenu i 50% powietrza i zwiększano stopniowo tak, aby uzyskać minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wynoszące 1,0. Wszyscy pacjenci otrzymali dożylnie deksametazon (US) w dawce 8 mg po indukcji oraz dożylnie morfinę w dawce 0,1 mg kg-1 w ramach śródoperacyjnego znieczulenia. Jeśli wymagane było dodatkowe znieczulenie i zostało to odnotowane, podawano bolusy fentanylu dożylnie w dawce 25 mcg. Ondansetron (USA) podano dożylnie w dawce 4 mg na początku zamykania skóry. Podczas zamykania skóry miejsce nacięcia skóry infiltrowano 0,25% bupiwakainą (USA) w ilości 10-20 ml. W celu odwrócenia resztkowej blokady nerwowo-mięśniowej pod koniec operacji zastosowano standardową dawkę neostygminy dożylnie i atropiny dożylnie.

Na etapie rekonwalescencji ocenę bólu oceniano za pomocą Numerycznej Skali Oceny (NRS), za pomocą której pacjenci oceniali intensywność bólu w skali od 0 do 10, gdzie 0 oznacza brak bólu, a 10 oznacza najgorszy ból, jaki można sobie wyobrazić. Jeśli wynik bólu w spoczynku wynosił > 4, podano dożylne bolusy morfiny i zwiększano dawkę zgodnie z wcześniej ustalonym protokołem morfiny, aż wynik bólu wyniósł ≤ 4. Uruchomiono maszynę PCA z badanym lekiem(ami), gdy wynik bólu był ≤ 4 w spoczynku.

Pacjenci byli oceniani 30 minut po rozpoczęciu PCA, w odstępach 6 godzinnych przez pierwsze 24 godziny, a następnie w odstępach 12 godzinnych przez następne 24 godziny po operacji przez zespół Acute Pain Service (APS). Jako pooperacyjny środek przeciwbólowy stosowali wyłącznie PCA, ponieważ przez pierwsze 48 godzin po operacji pacjenci nie stosowali żadnego leku doustnie. Wszystkich pacjentów oceniano pod kątem bólu, sedacji, częstości oddechów i innych skutków ubocznych morfiny i ketaminy, w tym nudności i wymiotów, świądu, zawrotów głowy i halucynacji. Jeśli podczas oceny wynik bólu w spoczynku wynosił > 4, podawano 2 ml leku PCA w bolusach i zwiększano dawkę co 10 minut, aby uzyskać wynik bólu ≤ 4.

Odnotowano także skumulowane spożycie morfiny. Sedację oceniano za pomocą skali sedacji wywołanej opioidami Pasero (POSS) (S – sen, łatwy do wybudzenia, 1 – przebudzony i czujny, 2 – lekko senny, łatwy do pobudzenia, 3 – często senny, pobudliwy, zasypiający w trakcie rozmowy , 4 - senność, minimalna reakcja lub brak reakcji na stymulację werbalną lub fizyczną). Leczenie nudności, wymiotów i świądu stosowano zgodnie z uznaniem i odnotowano. W 48 godzin po operacji ogólny poziom zadowolenia pacjenta oceniano w skali Likerta od 1 do 5 (1 – bardzo niezadowolony, 2 – niezadowolony, 3 – neutralny, 4 – zadowolony i 5 – bardzo zadowolony). W przypadku wystąpienia u pacjenta omamów lub delirium, dawkę bolusa PCA zmniejszano o 0,2 ml i po 1 godzinie ponownie oceniano objawy. Jeśli objawy nie ustępują, dawkę PCA w bolusie zmniejszano dalej o 0,2 ml co godzinę, aż do ustąpienia objawów, a następnie kontynuowano PCA w zmniejszonej dawce.

Pacjenci po skomplikowanych operacjach, podczas których stali się niestabilni hemodynamicznie i wymagali pooperacyjnego przyjęcia na OIOM, u których po rozpoczęciu stosowania badanych leków wystąpiła anafilaksja, u których wystąpiło utrzymujące się majaczenie lub halucynacje po zmniejszeniu dawki bolusa PCA, a ból był nie do opanowania przy zmniejszonej dawce lub ci, którzy odmówili leczenia kontynuować badanie z jakichkolwiek powodów, zostali wycofani z badania i otrzymali inne środki przeciwbólowe, jeśli było to konieczne, przez zespół ds. leczenia ostrego bólu (APS).

Liczebność próby obliczono za pomocą programu „Obliczenia mocy i wielkości próbki”. Liczebność próby oszacowano za pomocą testu t na podstawie średniej oceny bólu i odchylenia standardowego, jak podano w badaniu Javery’ego i wsp. [15]. Wartość α ustalono na 0,05, moc badania na 90% i odchylenie standardowe na 1,67, co oznacza, że ​​w każdej grupie potrzebnych było 27 pacjentów. Przewidując, że wskaźnik rezygnacji wyniesie 10%, ostatecznie do każdej grupy zrekrutowano 30 pacjentów, co dało w sumie 60 pacjentów w całym badaniu.

Wszystkie dane analizowano przy użyciu oprogramowania SPSS (Statistical Package for The Social Sciences). W stosownych przypadkach do obliczenia wszelkich istotnych różnic dla zmiennych kategorycznych stosowano test chi-kwadrat lub dokładny test Fishera. Do określenia wszelkich znaczących różnic dla zmiennych ciągłych stosowano niezależny test t lub test U Manna-Whitneya. Częstość występowania działań niepożądanych pomiędzy obiema grupami porównano za pomocą testu Chi-kwadrat. Wartość P mniejszą niż 0,05 uznano za istotną statystycznie.